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Epigenomprojekt „Deep“ : Deutschland endlich vorne dran in der Genomforschung

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Das Paket stuert die Gene: Die simulierte DNA-Doppelhelix (grün-orange) bildet mit Histonen (Mitte, farbifg) das Chromatin-Gerüst im Zellkern. Bild: Foto Lodish

Das Epigenomprojekt „Deep“ startet. Anders als beim Humangenomprojekt sind deutsche Forscher damit an der Spitze. Das Ziel ist nichts weniger als eine neue Biomedizin.

          Erbe und Umwelteinfluss sind keine Gegensätze. Diese Erkenntnis hat sich zwar noch nicht allzu weit herumgesprochen, was die sogenannte Sarrazin-Debatte über die Erblichkeit der Intelligenz und ihre Folgen dokumentierte. Sie ist dennoch die logische Botschaft eines noch jungen, aber eminent wichtigen Forschungsgebiets, der Epigenetik. Die Tochterdisziplin der Genetik beschäftigt sich mit biochemischen Strukturen an und neben der Erbsubstanz DNA, die sich nicht zuletzt durch Umwelteinflüsse bleibend verändern können. Diese Veränderungen verstellen die Genaktivität einer Zelle und prägen so das komplexe biologische Gefüge auch in unserem menschlichen Körper.

          Der genetische Code, der die Informationen der biologischen Evolution speichert, bleibt von dieser Erbe-Umwelt-Interaktion unangetastet. Dennoch wird der epigenetische Code wie eine zweite Informationsebene bei der Zellteilung an beide Tochterzellen weitergegeben. Er wirkt deshalb wie ein Gedächtnis des Körpers, das über Wochen, Monate, oft sogar ein ganzes Leben anhalten kann. Auf diesem Weg bestimmen Erbe und teils längst vergangene Umwelteinflüsse immer nur gemeinsam über Identität und Zustand von Organen oder Geweben und entscheiden zusammen mit Signalen aus der Gegenwart über den individuellen biomedizinischen Zustand eines jeden von uns.

          Wer Ähnliches vor fünfzehn Jahren verbreitete, wurde in die Nähe der Esoterik gerückt, erinnert sich Jörn Walter, Epigenetik-Pionier und Genetiker an der Universität des Saarlandes in Saarbrücken. Heute sei es dagegen unbestritten, dass Umwelteinflüsse wie Klima, Traumata, Sport oder Ernährung derart tiefe und dauerhafte Spuren in der Biologie des Menschen hinterlassen: „Die Zahl der Publikationen zur Epigenetik in angesehenen Fachmagazinen wächst seit gut zehn Jahren exponentiell.“ Zuletzt erschienen rund tausend Fachartikel jährlich, die den Begriff Epigenetik im Titel führten.

          Angefärbte Chromosomen mit dem Erbmaterial unter dem Mikroskop.

          Längst erweitert die Epigenetik das Verständnis zahlreicher Krankheiten und weckt Hoffnungen auf eine neue Prävention und Therapie von so unterschiedlichen Leiden wie Depressionen, Diabetes und Krebs. Eine aktuelle Studie macht besonders deutlich, was mit dem neuen Blick auf unser biomedizinisches Schicksal gemeint ist: Gunther Meinlschmidt vom LWL-Universitätsklinikum Bochum hat gemeinsam mit Kollegen aus London, Basel und Trier einen bestimmten epigenetischen Schalter an zwei verschiedenen Genen untersucht und einen möglichen Weg gefunden, wie akuter Stress das Risiko für psychische Krankheiten erhöhen könnte (“Translational Psychiatry“, doi: 10.1038/tp.2012.77). Probanden waren einem definierten Stresstest ausgesetzt. Sie mussten unter Beobachtung ein fiktives Jobinterview geben und Rechenaufgaben lösen. Zudem gaben sie Blutproben ab. Das Blut untersuchten die Forscher auf epigenetische Veränderungen. Im Detail ermittelten sie, wie stark bestimmte Stellen des Erbguts mit Methylgruppen besetzt waren, bestehend aus einem Kohlenstoff- und drei Wasserstoffatomen. Mit Hilfe dieses epigenetischen Schalters kann die Zelle einzelne Gene dauerhaft unzugänglich für die molekularbiologi-sche Ablesemaschinerie machen. Die Zelle ist dann nicht mehr in der Lage, das zugehörige Protein zu produzieren, oder stellt zumindest wesentlich weniger her. Nun zeigte sich, dass zumindest bei einem der untersuchten Gene der zweite Code sehr sensibel auf akuten Stress reagiert. Am Gen des Rezeptors für das Hormon Oxytocin - das „Kuschelhormon“ - tauchten zehn Minuten nach dem Stress vermehrt Methylgruppen auf. Die Andockstelle für das psychisch einflussreiche Hormon wurde also kaum noch produziert. 90 Minuten danach waren dagegen an der gleichen Stelle besonders wenige der epigenetischen Stopp-Schilder an-gebracht.

          Vorausgesetzt, die gleichen Verände-rungen ereignen sich auch in Gehirnzellen, haben derart tiefe Einschnitte im Regelsystem eines wichtigen Hirnbotenstoffs wohl auch Auswirkungen auf die Psyche der Betroffenen und deren Belastbarkeit. Je nachdem, welche Funktion einzelne Zellen haben, könne die tatsächliche Folge zwar sehr unterschiedlich sein, erklärt Meinlschmidt, entscheidend sei aber ganz etwas anderes: „Wir konnten grundsätzlich zeigen, dass akuter Stress in kürzester Zeit epigenetische Veränderungen bewirken kann.“ Das sei ein wichtiger Baustein für die These, nach der epigenetische Prozesse an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind.

          Gerade chronischer Stress während der Zeit im Mutterleib oder in den ersten Lebensjahren, ausgelöst zum Beispiel durch eine Depression der Eltern oder frühe Gewalterfahrungen, gilt aufgrund mehrerer Studien schon längst als Auslöser bleibender epigenetischer Veränderungen, die das spätere Risiko für psychische Krankheiten aller Art erhöhen können.

          Nun zeigt sich, dass vermutlich auch akuter, kurzfristiger Stress zu solchen Phänomenen beisteuert. Meinlschmidt hofft darauf, dass die beteiligten epigenetischen Schalter in Zukunft noch genauer identifiziert werden: „Dann können wir eines Tages vielleicht komplexere epigenetische Stressmuster identifizieren und das damit verbundene Erkrankungsrisiko bestimmen.“ Auch eine neue Prävention und Therapie von Stresskrankheiten aller Art sei denkbar.

          Jörn Walter von der Universität des Saarlandes ist Koordinator des bundesweiten Epigenom-Projektes „Deep“.

          Was sich hier für Stress und seine Folgen andeutet, gilt ähnlich für die epigenetischen Auswirkungen vieler anderer Umwelteinflüsse: Vorgeburtliche oder frühkindliche Überernährung verändert zum Beispiel die Epigenetik des Stoffwechsels und erhöht so das spätere Übergewichts- und Diabetes-Risiko. Manche epigenetische Veränderungen können sogar entscheidend zu Krebserkrankungen beitragen. Der bekannte Epigenetiker Randy Jirtle von der Duke University in Durham sagt: „Die meisten Krankheiten entstehen nicht erst im Erwachsenenalter. Ihr Ursprung liegt oft bereits in den frühen Entwicklungsstadien direkt nach der Befruchtung.“

          Es ist also nur konsequent, dass Genetiker sich nach der kompletten Entschlüsselung der DNA-Sequenz im Jahr 2003 nun auch dem zweiten Code der Zellen zuwenden. Schon Ende der 1990er Jahre rief Jörn Walter mit seinem Kollegen Stephan Beck dazu auf, sich die komplexe epigenetische Ebene genau anzuschauen.

          Die Epigenomik ist ungleich komplexer als die reine Genomik, die pro Organismus ja nur einen einzelnen DNA-Code entziffern muss: Die Epigenomik befasst sich mit insgesamt drei verschiedenen Schaltersystemen mit jeweils bis zu 50 verschiedenen biochemischen Strukturen, die noch dazu pro Organismus in einer Vielzahl von Zellen untersucht werden müssen. Denn das Erbgut aller Zellen eines Menschen ist grundsätzlich gleich, das sogenannte Epigenom ist aber von Zelltyp zu Zelltyp völlig verschieden und kann sich je nach früherem Umwelteinfluss sogar innerhalb eines gleichförmigen Zellverbands an wichtigen Stellen unterscheiden.

          Frühe Epigenomik-Konsortien lieferten zuerst kaum Resultate. „Erst mit der Einführung neuer Techniken begann die wirklich produktive Phase der Epigenom-Kartierung“, sagt Alexander Meissner, der an der Harvard University und dem ebenfalls in Boston beheimateten Broad Institute die Epigenomik vorantreibt. Vor knapp vier Jahren startete mit Meissners Beteiligung das erste moderne Epigenomik-Programm, das „NIH Roadmap Epigenome Project“, das mit 190 Millionen Dollar unterstützt wurde. Verteilt auf vier Zentren, kartieren die Forscher seitdem in den Vereinigten Staaten die epigenetischen Schalter von 50 verschiedenen menschlichen Zelltypen, die bis Ende dieses Jahres der internationalen Wissen-schaft zur freien Verfügung gestellt werden sollen.

          Computer-Modell der (nackten) DNA-Doppel-Helix. Jetzt geht es darum, die Schalter im und auf dem Genom, welche die Gene steuern, zu identifizieren.

          Zwei Jahre nach dem Roadmap Project gründeten Epigenetiker aus aller Welt ein internationales Konsortium, das „International Human Epigenome Consortium“ (IHEC). Insgesamt wollen sie tausend Epigenome verschiedenster Zelltypen vollständig entziffern. Diese sollen danach als Vergleichsbasis für künftige Untersuchungen dienen. Eines Tages könnte der Bochumer Meinlschmidt also in einer Datenbank nachschauen, ob der Abgleich der öffentlichen Daten mit seinen Messergebnissen das dringend gesuchte epigenetische Stressmuster verrät.

          Nach dem Vorbild des Humanen Genomprojekts Hugo, das entscheidend zur einstigen Entschlüsselung des menschlichen Erbguts beigetragen hat, wird IHEC durch die Förderorganisationen der beteiligten Partnerländer finanziert. Zunächst ist das Ziel, 130 Millionen Dollar einzusammeln, wobei jedes Land mindestens 10 Millionen beisteuern muss. Den Beginn machte die Europäische Union, die schon vor einem Jahr ein eigenes IHEC-Programm zur Epigenomik von Blutzellen (“Blueprint“) vorstellte. Nun folgt - als erstes einzelnes Land, das ein ganzes Programm als IHEC-Beitrag auf die Beine stellt - Deutschland. Das Deutsche Epigenomprogramm „Deep“ wird vom Bundesforschungsministerium unterstützt. In den kommenden Jahren sollen 21 Arbeitsgruppen aus ganz Deutschland mit insgesamt 16 Millionen Euro gefördert werden. Sie werden 70 Epigenom-Karten von Zellen erstellen, die bei Stoffwechsel- und Entzündungskrankheiten wie Fettsucht, Rheumatoider Arthritis, Fettleber und entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn eine zentrale Rolle spielen.

          Da die Epigenetik das entscheidende Bindeglied zwischen Erbe und Umwelt-einfluss sei und weil dieses Bindeglied von der biomedizinischen Forschung bislang weitgehend ausgeblendet worden sei, ist Walter sehr zuversichtlich, dass gerade die Epigenomik neue Ansätze für die Vorbeugung und Behandlung der meisten Volkskrankheiten liefern werde. Und vielleicht findet sie ja auch eine befriedigende Antwort darauf, wie stark die menschliche Intelligenz tatsächlich vom DNA-Code festgelegt ist.

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