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Verlagsspezial

: Alzheimer – Forschung notwendiger denn je

Bei der Alzheimerdemenz macht die Diagnostik Fortschritte, eine Therapie gibt es noch nicht. Bild: freshidea/AdobeStock

In der letzten Zeit sind erneut klinische Tests mit vielversprechenden Alzheimer-Medikamenten gescheitert. Die Enttäuschung darüber war groß. Doch Rückschläge gehören einfach zur Forschung.

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          Um eine Krankheit wirkungsvoll behandeln zu können, müssen zunächst die zu­grundeliegenden Mechanismen detailliert verstanden werden. Erst dann lassen sich Zielmoleküle identifizieren, die als therapeutischer Ansatzpunkt verwendet werden können. Oft sind das mikroskopisch sichtbare Veränderungen wie die Amyloidplaques bei Alzheimer. Daneben gibt es weitere Ablagerungen innerhalb der Nervenzellen, die neurofi­brillären Bündel, kurz Tangles. Zuerst treten Amyloidplaques auf, die auf bisher noch unbekanntem Weg die Bildung der Tangles induzieren, die vermutlich wiederum den Tod der Zellen einleiten.

          Plaques bestehen aus einem kleinen Eiweiß, dem Amyloid, das zu Tausenden miteinander verklebt und so die unlöslichen Plaques bildet. Ein Forschungsansatz war deshalb, die Bildung der Plaques zu unterbinden und damit den Ausbruch oder zumindest das Fortschreiten der Demenz zu verhindern. Forscher wussten seit langem, dass Amyloid mit Hilfe zweier scherenartiger Enzyme aus einem großen Eiweiß herausgeschnitten wird. Die Aktivität solcher Scheren ist relativ leicht mit Medikamenten zu blockieren. Diese Scherenblocker wurden bei Alzheimer-Patienten in klinischen Versuchen getestet, die jedoch abgebrochen werden mussten, da das Verfahren zu unerwünschten Nebenwirkungen führte. Scherenenzyme sind nämlich nicht nur für die Entstehung des Amyloids verantwortlich, sondern steuern darüber hinaus zahlreiche wichtige biologische Regulationsprozesse im Gehirn, die bei der sehr effizienten Inhibition der Scherenenzyme zu stark blockiert wurden.


          Ergebnisse lassen an Antikörper-Therapie zweifeln

          Ein weiterer erfolgversprechender Therapieansatz war die Impfung mit Antikörpern, die an die sich Plaques binden. Dadurch sollten die Immunzellen des Gehirns stimuliert ­werden, die wiederum die Plaques zerstören. Die entsprechende Publikation elektrisierte Forscher und Öffentlichkeit. Man fand eine drastische Reduktion der Amyloidplaques im Gehirn der Patienten – und zwar umso mehr, je mehr Antikörper verabreicht wurden. In einer zweiten Studie mit mehr als 1600 Patienten hatte hingegen der Antikörper keinerlei Einfluss auf das Gedächtnis. War damit der Beweis geliefert, dass sich Alzheimer-Forscher über Jahrzehnte auf das falsche Zielmolekül konzentriert hatten?

          Auch hier hat die Humangenetik unzweifelhafte Einblicke in den Entstehungsmechanismus von Alzheimer geliefert. In sehr seltenen Fällen wird Alzheimer familiär vererbt. Pathologisch sind familiäre und sporadische Fälle praktisch nicht zu unterscheiden, es handelt sich also um dieselbe oder zumindest um eine extrem ähnliche Erkrankung. Die Genveränderungen und ihre Folgen für die Amyloidentstehung gaben wichtige Einblicke in die Ursachenforschung. So wurden an beiden Enden des Amyloids sowie in der Schere, die letztendlich das Amyloid ­freisetzt, Veränderungen in den Genen gefunden. Diese Veränderungen hatten zur Folge, dass entweder zu viel Amyloid produziert wird oder eine Variante, die wesentlich schneller verklumpt. Darüber hinaus ist das Amyloid-Gen auf Chromosom 21 lokalisiert. Patienten mit Down-Syndrom haben eine Kopie dieses Chromosoms zu viel und erkranken unweigerlich bereits im Alter von etwa 50 Jahren an Alzheimer – vermutlich, weil sie lebenslang zu viel Amyloid produzieren. Darüber hinaus entwickeln diese Patienten zuerst die Plaques und erst später die Tangles, ein Hinweis darauf, dass Amyloid die Tanglebildung verursacht.


          Genetik liefert Hinweise für die Entstehung von Alzheimer

          Eine weitere, entscheidende Information kommt aus dem isländischen Genomprojekt: Hier wurde in einer großangelegten Studie nach Genveränderungen in isländischen Familien gesucht, die zu einer Resistenz gegenüber Demenz führen. Dabei fanden die Forscher eine Genvariante, die eine Familie über mehrere Generationen hinweg vor Alzheimer schützte. Diese Genveränderung befindet sich an der vorderen Schnittstelle des Amyloids und bewirkt, dass die Schere deutlich schlechter schneiden kann. Die so geschützten Familienangehörigen produzieren daher rund 25 Prozent weniger Amyloid. Die Natur hat hier also bereits gezeigt, dass man Alzheimer über eine lebenslange moderate Amyloidreduktion verhindern kann. Warum aber scheiterte dann die Impfstudie?

          In allen Studien wurden Patien­ten mit bereits vorhandener, wenn auch milder Demenz rekrutiert. Das Gehirn war aber bereits vor Studienbeginn unwiederbringlich zerstört. In der Tat haben Langzeitstudien an Patienten mit familiärem Alzheimer gezeigt, dass die Amyloidpathologie bereits 20 bis 30 Jahre vor den ersten klinisch sichtbaren Symptomen angelegt wird. Es war allerdings erwartet worden, dass eine effiziente Reduktion der Plaques zumindest zu einem verlangsamten Fortschreiten der Demenz führen würde. Aber auch hier scheint die zu späte Behandlung wieder das Problem zu sein. Wir wissen nun, dass die Tangles, wenn sie erst durch das Amyloid induziert wurden, sich unabhängig vom ursprünglichen Auslöser ausbreiten können. Eine medikamentöse Reduktion des Amy­loids würde also unter diesen Umständen keinen Erfolg mehr haben.

          In Zukunft sollten Forscher aus dem Feldversuch der Natur auf Island lernen und primäre Interventionsstudien starten, bei denen von vorneherein versucht wird, die Plaquebildung zu verhindern. Solch eine Studie ist bereits mit 18-jährigen freiwilligen Mitgliedern von Familien mit genetisch vererbtem Alzheimer in Planung. Auch die Scherenblockierer sollten noch eine Chance bekommen: Wie man bei der Alzheimer-resistenten Familie auf Island gesehen hatte, sollte bei einer frühzeitigen Gabe eine Teilreduktion ihrer Funktion ausreichen. Es wäre dann noch genügend Restaktivität vorhanden, um den Scheren die Steuerung biologisch wichtiger Vorgänge zu erlauben.

          Aufgeben ist keine Option in der Wissenschaft

          Darüber hinaus sind neue Ansätze wichtig: So sollten Medikamente, die die Ausbreitung der Tangles verhindern, entwickelt werden. Auch die Immunzellen des Gehirns eignen sich als neue Ziele. Patienten müssen gleichzeitig exakter ihrem jeweiligen Erkrankungsstadium entsprechend eingeteilt werden, so dass zum richtigen Zeitpunkt das richtige Medikament verabreicht werden kann. Hierfür müssen dringend Biomarker gefunden werden. Bei der Erforschung können nationale Forschungszentren wie das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, kurz DZNE, sowie das UK Dementia Research Institute weiterhelfen, die beide weltweit wegweisend darin sind, Demenzerkrankungen und vor allem Alzheimer zu verstehen und zu verhindern. Alles in allem müssen sich Wissenschaft, Öffentlichkeit und natürlich die Betroffenen darauf einstellen, dass bei der Erforschung und Behandlung von Alzheimer immer wieder mit Rückschlägen zu rechnen ist.

          Professor Dr. Dr. h. c. Christian Haass leitet den Bereich Stoffwechselbiochemie an der Ludwig-Maximilians-Universität München und ist Sprecher des DZNE in München.

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