Im Juni 2021 erteilte die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für den Wirkstoff Aducanumab zur Behandlung der Alzheimerkrankheit. Damit wurde in den Vereinigten Staaten nicht nur seit fast 20 Jahren wieder ein Medikament zur Therapie der Erkrankung neu zugelassen, sondern es steht zum ersten Mal eine Substanz zur Verfügung, die in die Entstehungsmechanismen der Erkrankung eingreift. Bei der europäischen Behörde EMA sind die Unterlagen ebenfalls eingereicht. Das Ergebnis dieses Verfahrens und damit die Entscheidung, ob die Arznei auch in Deutschland verfügbar sein wird, steht aber noch aus.

Zulassungsstudien mit unterschiedlichen Ergebnissen

Aducanumab ist ein humaner Antikörper gegen Amyloid – ein Protein, das bei der Alzheimerkrankheit eine maßgebliche Rolle spielt. Der Wirkstoff verhindert nicht nur die Bildung von Amyloid-Plaques, sondern beseitigt auch bestehende Aggregate. Bisherige Studiendaten legen nahe, dass eine Beeinflussung der Amyloid-Pathologie nur dann klinisch relevant ist, wenn sie in frühen Erkrankungsstadien erfolgt. Forscher demonstrierten bereits im Jahr 2016, dass Aducanumab in der Lage ist, die Amyloid-Last im Gehirn dosisabhängig zu reduzieren und die kognitive Verschlechterung der Betroffenen mit leichter Demenz zu verlangsamen.

In zwei Zulassungsstudien mit insgesamt 3000 Patienten wollten Forscher die klinische Wirksamkeit über einen Beobachtungszeitraum von 78 Wochen verfolgen. Eine Zwischenanalyse legte jedoch nahe, dass positive Endpunkte nicht erreicht würden, und so wurden beide Studien abgebrochen. In der sogenannten EMERGE-Studie ergab die Auswertung weiterer, in die Zwischenanalyse nicht eingegangener Patienten, dass sich die Therapie mit einer hohen Aducanumab-Dosis positiv auf kognitive Funktionen und Alltagsaktivitäten der Betroffenen auswirkte. In der parallelen ENGAGE-Studie mit identischem Versuchsdesign hingegen waren die Ergebnisse negativ. In beiden Untersuchungen verringerten sich jedoch Amyloidaggregate dosis- und zeitabhängig. Die Gründe für das unterschiedliche Ergebnis bleiben bis heute unklar. Wissenschaftler führen als Argumente eine unausgeglichene Heterogenität der Patienten in den verschiedenen Studienarmen und eine Anpassung des Designs bei laufenden Studien an. Das führte dazu, dass insgesamt in der positiven EMERGE-Untersuchung im Mittel eine höhere kumulative Gesamtdosis des Antikörpers verabreicht wurde.

Die FDA selbst kam zu einem positiven Ergebnis, allerdings konnten zehn von elf externen Gutachtern dieser Darstellung nicht folgen und sprachen sich gegen die Zulassung aus. Diese erfolgte dann auch nicht im Normalverfahren, sondern in einem besonderen Prozess des „Accelerated Approval“. Er ermöglicht eine schnelle Zulassung von Medikamenten gegen schwerwiegende Erkrankungen, bevor der Nachweis der klinischen Wirksamkeit erbracht ist. Dazu reicht es zu zeigen, dass relevante Biomarker positiv auf die Behandlung reagieren; im Fall von Aducanumab also die Reduktion von Amyloidaggregaten. Die Studienteilnehmer vertrugen die Therapie sehr gut. Relevante Nebenwirkungen waren sogenannte Amyloid Related Imaging Abnormalities, die in Form einer Hirnschwellung mit der Kernspintomographie nachweisbar und durch eine Dosis­anpassung in der Regel reversibel sind. Klinisch manifestieren sie sich in Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstörungen und Schwindel.

Die Zulassung von Aducanumab in den Vereinigten Staaten ist zu begrüßen. Sie erfolgte mit der Auflage, dass durch eine zusätzliche Studie bis zum Jahr 2030 der Nachweis einer klinischen Wirksamkeit eindeutig erbracht werden muss. Während die FDA bei der Zulassung als Indikation zunächst das gesamte Spektrum der Alzheimerkrankheit nannte, wurde diese nachträglich auf Patientengruppen mit einer milden kognitiven Beeinträchtigung oder einer leichten Demenz eingeschränkt – also auf Betroffene in den Anfangsstadien der Erkrankung, die auch in den Studien untersucht wurden.

Sorgfältige Diagnostik ist unerlässlich

Für Deutschland ist wünschenswert, dass auch die EMA Aducanumab bald zulässt, um die berechtigten Hoffnungen von Patienten und ihren Familien auf ein neues, den Erkrankungsverlauf verlangsamendes Medikament zu erfüllen. Aufgrund der derzeitigen Datenlage, der Patientensicherheit, des korrekten Einsatzes der Substanz und der hohen zu erwartenden Kosten – in den Vereinigten Staaten betragen derzeit die Jahresbehandlungskosten allein für die Arznei 56 000 US-Dollar – sollten bei der Anwendung von Aducanumab vier Kriterien berücksichtigt werden:
Erstens muss eine sorgfältige Diagnostik der Betroffenen erfolgen, und es sollten ausschließlich Menschen mit nachgewiesener Amyloidpathologie behandelt werden. Dies ist nicht nur die Voraussetzung, zu Lebzeiten eine Alzheimerkrankheit zu diagnostizieren, sondern es ist das therapeutische Ziel, Plaques abzubauen und deren Neubildung zu verhindern. Die Amyloidpathologie kann durch Nervenwasserpunktion oder bildgebende Untersuchungen nachgewiesen werden. Gegen andere Demenzformen wird die Aducanumab-Therapie nicht wirksam sein. Zweitens sollten sich Patienten im Stadium der milden kognitiven Beeinträchtigung oder der leichten Demenz einer Alzheimerkrankheit befinden. Frühere Studien mit anderen Amyloidantikörpern haben gezeigt, dass Betroffene in späten Stadien nicht von einer gegen Amyloid gerichteten Behandlung profitieren. Auch wurde das Nebenwirkungsspektrum von Patienten in späten Erkrankungsstadien in den vorliegenden Untersuchungen nicht erfasst. Drittens sollte die Teilnahme an Registerstudien verpflichtend sein. Das soll sicherstellen, bei nicht zweifelsfrei nachgewiesener klinischer Wirksamkeit weitere Daten hinsichtlich der Effektivität, der Relevanz dieser Verbesserungen für den Alltag der Patienten und ihrer Familien, der Beeinträchtigung des Lebens durch die Therapieapplikation, aber auch Nebenwirkungen zu erfassen. Dort werden anonymisiert Daten nach festgelegten Kriterien zu klinischen Symptomen, Alltagsaktivitäten, Wohlbefinden und Nebenwirkungen in regelmäßigen Abständen gesammelt. Ein Register, das dazu geeignet ist, befindet sich derzeit im Deutschen Netzwerk Gedächtnisambulanzen im Aufbau. Viertens bleibt unklar, wie lange Patienten mit Amyloidantikörpern behandelt werden sollen. Viele Betroffene zeigen nach der Gabe von Aducanumab in hohen Dosen so stark reduzierte Amyloidaggregate, dass sie einem Normalbefund entsprechen. Hier bietet es sich an zu pausieren. Daten, die dieses Vorgehen unterstützen, existieren jedoch nicht.

Fortschritte in der Alzheimer-Forschung

Derzeit befinden sich weitere Anti-Amyloid-Medikamente in der klinischen Testung. Sie sollen das therapeutische Arsenal zur stadiengerechten Behandlung der Alzheimerkrankheit erweitern. Beispiele sind die Antikörper Gantenerumab, Lecanemab und Donanemab, deren Studienergebnisse hoffentlich positiv ausfallen und die damit das Wirkprinzip einer amyloidsenkenden Therapie bestätigen.

Nach heutigen Kenntnissen beginnt die Amyloidpathologie bereits 15 bis 20 Jahre vor der klinischen Diagnose einer Alzheimer-Demenz. Die vermutlich beste Wirksamkeit von Antikörpern gegen die schädlichen Ablagerungen dürfte in dieser noch symptomfreien Zeit liegen. Die bisherigen Biomarker für den Nachweis einer Amyloidpathologie bedürfen aber einer invasiven Nervenwasserpunktion oder einer aufwendigen und teuren nuklearmedizinischen Untersuchung. Es ist jedoch absehbar, dass in den kommenden drei bis fünf Jahren Biomarker aus dem Blut zur Verfügung stehen werden, die es erlauben, eine Amyloidpathologie mit gleicher Sensitivität und Spezifität wie aus dem Nervenwasser vorherzusagen. Ärzte könnten dann in regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen den individuellen Status evaluieren und frühzeitig eine Therapie gegen Amyloid initiieren, sodass sich eine Demenz nicht ausbildet.

Professor Dr. med. Jörg B. Schulz ist Direktor der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Aachen.