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Verlagsspezial

: Spezifische Immunblockade: Die neue Waffe in der Krebsmedizin

  • -Aktualisiert am

Die Checkpoint-Inibitoren haben eine neue Ära in der Krebstherapie begründet und die Lebenserwartung der Patienten enorm verbessert. Bild: Photocreo Bednarek/Adobestock

Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie stellten in den vergangenen Jahrzehnten die Säulen der Krebsmedizin dar. Neue Strategien nutzen das körpereigene Abwehrsystem. Durch sie hat sich die Lebenserwartung verschiedener solider Tumorerkrankungen deutlich verlängert.

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          Rund 240 000 ­Krebspatienten sterben jährlich an ihrer Erkrankung. Die relativen Überlebensraten – ein Maß für die Überlebenschancen von Betroffenen, verglichen mit der allgemeinen Bevölkerung gleichen Alters und Geschlechts – sind dabei in hohem Maße von der Tumorart abhängig. Sie reichen von Ergebnissen unter 20 Prozent für bösartige Karzinome der Lunge, Leber und Bauchspeicheldrüse bis hin zu Werten von über 90 Prozent für das Maligne Melanom der Haut sowie den Hoden- und Prostatakrebs. Dank multimodaler Behandlungskonzepte, die Chirurgie, Strahlen- und Chemotherapie umfassen, erreichten Onkologen vor allem im Bereich der Leukämien und Lymphome und bei kindlichen Krebsarten deutliche Fortschritte in den Heilungsraten. Im Bereich der soliden Tumore waren diese jedoch, bedingt durch ihre hohe Resistenz gegenüber Chemotherapeutika, marginal.


          Eingriff in das körpereigene Abwehrsystem

          Bis vor wenigen Jahren starb ein Patient mit Schwarzem Hautkrebs innerhalb weniger Monate, wenn die Erkrankung nach erster erfolgreicher Behandlung zurückkehrte und sich Metastasen bildeten. Ein Durchbruch in der Therapie des Melanoms wie auch bei anderen Tumorerkrankungen gelang mit den sogenannten immunologischen Checkpoint-Inhibitoren. Diese Wirkstoffe greifen nicht direkt die Krebszellen an, sondern sie beeinflussen die Steuerung der Immunantwort. Das körpereigene Abwehrsystem ist überaus vielschichtig: Es verfügt über zahlreiche Rezeptoren und Zielstrukturen auf Immunzellen, die sowohl zwischen körpereigenen und fremden Strukturen unterscheiden als auch laufende Immunreaktionen beenden können. Hierfür gibt es eine Vielzahl von aktivierenden und hemmenden Signalwegen, die medikamentös adressiert werden können.  
          Eine der ersten dieser neuartigen Substanzen war ein Antikörper, der sich gegen ein bestimmtes Antigen namens CTLA4 auf T-Zellen richtet. Damit gelang es Forschern vor rund zehn Jahren, die Immunantwort der Patienten zu steigern. Der Wirkstoff hilft etwa 20 Prozent der Betroffenen mit metastasiertem Melanom, den Tumor über viele Jahre zu kontrollieren und ihn sogar zurückzudrängen. Diese lang andauernde Kontrolle der Erkrankung wurde inzwischen nicht nur beim Melanom, sondern auch bei anderen Tumorerkrankungen nachgewiesen. Doch der Erfolg war anfangs mit einem hohen Preis verbunden: Durch die Aktivierung des Immunsystems kam es teilweise zu lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankungen in Darm, Schilddrüse oder anderen Organsystemen. Mittlerweile lassen sich diese Nebenwirkungen frühzeitig erkennen und wirkungsvoll eindämmen.

          Seit der Zulassung des ersten Antikörpers hat sich die Behandlungslandschaft in der Onkologie rasant verändert. Im Jahr 2013 begann bereits die nächste Entwicklungswelle – wieder beim fortgeschrittenen Melanom. Forscher adressierten einen weiteren Signalweg: die sogenannte PD1/PDL1-Achse. Insbesondere Moleküle, die diese blockieren und die gleichzeitig ein besseres Nutzen-Risiko-Profil als die Anti-CTLA-4-Antikörper aufweisen, finden heute Anwendung im klinischen Alltag. Die meisten Zulassungen erfolgten bisher fast ausschließlich für fortgeschrittene, solide Tumore. Diese Entwicklungen verursachten eine regelrechte Euphorie in der Krebsmedizin. Im Jahr 2018 erhielten die Wissenschaftler James P. Allison und Tasuku Honjo den Nobelpreis für Medizin für ihre bahnbrechenden Untersuchungen zur immunologischen Checkpoint-Kontrolle.


          Bessere Überlebenschancen für Betroffene

          Von aktuellem Interesse ist die Frage, welche Behandlung sich nach einem Therapieversagen eignet – das heißt, wenn die Krankheit voranschreitet oder sie zurückkehrt. Aber auch der über Jahre anhaltende therapeutische Nutzen der Medikamente steht im Fokus der Forschung. Erste Langzeitdaten zum fortgeschrittenen Melanom deuten darauf hin, dass es gelingt, bei circa einem Drittel der betroffenen Patienten den Tumor jahrelang in Schach zu halten. Das Risiko, nach fünf Jahren an einem Schwarzen Hautkrebs zu sterben, liegt nach einer PD1-Therapie bei knapp 50 Prozent. Es verbessert sich, wenn Antikörper gegen CTLA4 und PD1 miteinander kombiniert werden. Der Erfolg lässt sich anhand der Fünf-Jahre-Überlebenswahrscheinlichkeiten für das metastasierte Melanom vor zehn Jahren verdeutlichen: diese lagen damals bei unter 10 Prozent. Die Heilungschancen lassen sich weiter steigern, wenn die erfolgreichen Ansätze bereits als vorbeugende Behandlung, beispielsweise nach vollständiger Tumorentfernung, angewandt werden. Für Melanom-Patienten ist eine derartige adjuvante Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren seit 2018 in Deutschland verfügbar. Verlaufsdaten lassen vermuten, dass die Rückfallquoten über fünf Jahre um etwa 30 Prozent reduziert werden können.
          Bis heute – Stand Mai 2021 – wurden insgesamt sieben immunologische Checkpoint-Inhibitoren für rund 20 verschiedene Tumor­erkrankungen zugelassen. Dabei handelt es sich neben dem oben benannten gegen CTLA4 gerichteten Antikörper um je drei Substanzen, die PD1 oder PD-L1 blockieren. Wissenschaftliche Innovation, gepaart mit einer steigenden wirtschaftlichen Bedeutung für die pharmazeutische Industrie, spiegeln sich in der stetig wachsenden Zahl von klinischen Studien mit unterschiedlichen Wirkstoffen wider: So untersuchen Forscher aktuell global mehr als 70 verschiedene Zielmoleküle in über 3400 klinischen Studien.


          Weitere Fortschritte in naher Zukunft erwartet

          Zurzeit liegt für das fortgeschrittene Melanom eine weitere Zulassungsstudie vor. In ihr belegten Wissenschaftler die klinische Wirksamkeit der Blockade eines dritten Checkpoint-Signalweges mit dem Zielmolekül LAG-3. Die Kombination eines LAG-3- mit einem PD1-blockierenden Antikörper verbesserte die Tumorkontrolle in einer weltweiten Studie weiter, ohne dass es zu mehr Nebenwirkungen kam. Mit einer Zulassung dieser Wirkstoffkombination für Patienten mit fortgeschrittenem Schwarzem Hautkrebs ist für den nächsten Sommer zu rechnen.

          Mit der Einführung der Checkpoint-inhibitorischen Antikörper begann eine neue Ära in der Tumortherapie, die die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms und die Prognose der Patienten deutlich verbesserte. Allerdings nutzen die neuen Medikamente nur einem Teil der Betroffenen. Primäre und sekundäre Resistenzmechanismen sind aktuell Schwerpunkte des wissenschaftlichen Interesses, ebenso die pharmakologische Entwicklung. Neben dem CTLA-4-blockierenden Antikörper befinden sich aktuell vor allem gegen PD-1 gerichtete Moleküle bei über 30 verschiedenen Tumorentitäten in der klinischen Prüfung. Insgesamt werden neue Therapien in atemberaubendem Tempo entwickelt. Dazu gehören auch Kombinationen aus Immuncheckpoint-Inhibitoren mit beispielsweise einer Chemotherapie, neuen Medikamenten oder gezielten Behandlungen. Sie sollen in Zukunft die Wirksamkeit bei einer Vielzahl von Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen in verschiedenen Stadien weiter verbessern.

          Professor Dr. Dirk Schadendorf ist Direktor der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie am Universitätsklinikum Essen sowie Direktor des Westdeutschen Tumorzentrums (WTZ).

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