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Verlagsspezial

: Lungenkarzinom: Zehn Jahre Checkpoint-Inhibitoren

  • -Aktualisiert am

Hinter Lungenkrebs stehen heute viele Krebsarten, die sich aufgrund von Biomarkern differenzierter bestimmen und behandeln lassen. Bild: peterschreiber.media/Adobestock

Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren haben die Behandlungsmöglichkeiten von Lungenkrebs-Patienten grundlegend verbessert. Es existieren heute verschiedene Therapiekonzepte, die individualisiert angewendet werden können. Neue Ansätze lassen hoffen, dass sich die Heilungschancen weiter verbessern.

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          Das Lungenkarzinom ist eine der häufigsten und eine der am schwierigsten zu behandelnden Krebserkrankungen. Das liegt vor allem an zwei Faktoren: Zum einen fehlen Frühsymptome. Zum anderen wird mehr als die Hälfte der Tumore erst im fortgeschrittenen metastasierten Stadium diagnostiziert, in dem keine kurative Therapie mehr möglich ist. Seit Ende der 1990er Jahre steigt die Erkrankungsrate bei den Frauen fortlaufend, wohingegen sie bei Männern sinkt. Zurückzuführen ist diese Entwicklung auf veränderte Rauchgewohnheiten beider Geschlechter. Das Lungenkarzinom ist prognostisch ungünstig: So leben nach fünf Jahren nur noch 21 Prozent der betroffenen Frauen und 15 Prozent der männlichen Patienten.

          Rund 15 bis 20 Prozent der Patienten, die an einer Unterform, dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom, leiden, weisen eine therapierbare Mutation auf. Diese genetischen Veränderungen des Tumors treiben im wahrsten Sinne des Wortes das Wachstum und die Metastasenbildung an – daher werden sie auch als Treibermutationen bezeichnet. Forscher entdeckten in den vergangenen Jahren zunehmend mehr dieser onkogenen Veränderungen. Die Mutationen können zielgerichtet und personalisiert therapiert werden, was zu einem ersten substanziellen Paradigmenwechsel in der Behandlung des fortgeschrittenen Lungenkarzinoms führte. Bei Patienten, die eine behandelbare Treibermutation aufweisen und eine entsprechende zielgerichtete Therapie bekommen, kann die Erkrankung deutlich länger kontrolliert werden. Gleichzeitig verbessert sich die Lebensqualität und die Verträglichkeit, verglichen mit einer konventionellen Chemotherapie. Moderne, molekulargenetische Analysen sollten auf jeden Fall Bestandteil der Diagnostik des Lungenkarzinoms sein. Allerdings stellte sich nun für die Mehrheit der Patienten ohne Treibermutation die Frage nach einem grundsätzlich neuen Therapiekonzept und einer neuen Behandlungsperspektive.


          Checkpoints bieten dem Tumor eine Nische

          Hier kommt die Immuntherapie ins Spiel. Sie unterstützt die körpereigenen Abwehrzellen dabei, den Tumor zu bekämpfen. Im besten Fall führt das dazu, dass Krebszellen vollständig eliminiert werden. Der Tumor kann sich jedoch der Kontrolle des Immunsystems entziehen, indem er bestimmte Proteine aktiviert: die sogenannten Checkpoints. Durch sie wird der Teil des Abwehrsystems, der sich gegen den Krebs richtet, quasi lahmgelegt. Doch Forscher entwickelten Antikörper, die genau hier angreifen: Die Moleküle binden an die Checkpoints und hemmen sie, heben damit die Blockade auf und setzen die körpereigene Tumorabwehr wieder in Gang. Diese Checkpoint-Inhibitoren können somit die Kontrolle des Immunsystems über die Krebszellen wieder reaktivieren.

          Forscher untersuchten das Konzept der Immuntherapie zunächst bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, die bereits zuvor mehrere Therapien durchgemacht hatten. Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass die Checkpoint-Inhibitoren einer Standardchemotherapie überlegen waren: Die Behandlung mit den neuen Substanzen führte dazu, dass die Betroffenen signifikant länger lebten – und zwar nicht nur kurz- sondern auch langfristig. Insgesamt sind die Wirkstoffe im Vergleich zur Chemotherapie deutlich verträglicher, und Patienten leiden weniger häufig unter schweren therapiebedingten Nebenwirkungen. Auch im Bereich der Lebensqualität und Symptomkontrolle sind die Checkpoint-Inhibitoren gegenüber dem bisherigen Standard klar im Vorteil.


          Mehrere Behandlungsstrategien sind möglich

          Diese ermutigenden Ergebnisse führten dazu, dass die Immuntherapie weiterentwickelt wurde. Sie kann nun nicht mehr nur bei vorbehandelten Patienten, sondern auch bei solchen, die ihre Diagnose neu erhalten, angewandt werden. Hier gibt es aktuell zwei Möglichkeiten: Zum einen werden die neuen Substanzen bei ausgewählten Betroffenen, die einen bestimmten Biomarker aufweisen, alleine eingesetzt. Ein solcher Marker ist das Protein PD-L1, das sich auf der Oberfläche von Tumoren befindet. Ist besonders viel PD-L1 vorhanden, so profitieren die Patienten von der alleinigen Immuntherapie. Mehrere große Studien zeigen, dass sich dadurch – immer verglichen mit einer Chemotherapie – die Tumorkontrolle sowie die Lebenszeit deutlich verlängert. Außerdem ist so eine chemotherapiefreie Behandlung möglich. Zum ersten Mal konnten im Rahmen einer Untersuchung die Fünf-Jahres-Überlebensraten verdoppelt werden. Das ist ein entscheidender Schritt in Richtung Chronifizierung des Lungenkarzinoms.

          Zum anderen kann die Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie zum Einsatz kommen. Dies ist der Fall, wenn die Patienten keinen bestimmten Biomarker aufweisen. Das Behandlungsduo eroberte – aufgrund der im Vergleich zu einer einzelnen Substanz deutlich besseren Wirksamkeit – seinen Platz als neue Standardtherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Allerdings führt die Kombination zu mehr Nebenwirkungen als eine alleinige Immuntherapie. Es handelt sich also um eine anstrengende Behandlung, und Ärzte müssen ihre Patienten sorgfältig beobachten.

          Immuntherapie für Patienten in frühen Stadien

          Wissenschaftler untersuchen zurzeit ein neues Konzept: Dabei soll eine kurze Chemotherapie mit mehreren Immuntherapeutika kombiniert werden. Sie wollen damit erreichen, dass sich die langfristige Tumorkon­trolle weiter verbessert und die Patienten länger leben. Die ersten Ergebnisse hierzu sind sehr ermutigend.

          Eine außerordentlich vielversprechende Per­spektive ist der Einsatz der Checkpoint-Inhibitoren in frühen, nicht metastasierten Tumorstadien. Hier ist die Chance der Krebskontrolle durch das körpereigene Abwehrsystem größer als im fortgeschrittenen Stadium, bei dem bereits eine hohe Tumorlast besteht. Ärzte setzen hier einen Antikörper bereits standardmäßig bei Patienten, die den PD-L1-Biomarker aufweisen, nach einer abgeschlossenen Chemotherapie ein. Weitere Studien be­schäftigen sich mit der Anwendung einer Immuntherapie vor einer Operation. Andere wiederum untersuchen Patienten mit weiteren Tumorarten wie dem kleinzelligen Lungenkarzinom oder dem Pleuramesotheliom.
          Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Immuntherapien die Behandlungsmöglichkeiten von Lungenkrebs-Patienten grundlegend verbessert haben. Um Betroffene, die von diesen neuen Medikamenten profitieren, noch besser identifizieren zu können, braucht es weitere Biomarker und vielleicht sogar eine völlig neue Einteilung des Lungenkarzinoms. Eine große Herausforderung wird es sein, Resistenzmechanis­men gegenüber einer Immuntherapie zu verstehen und gezielte Behandlungsansätze zu entwickeln. Erneut hat sich gezeigt, dass das Lungenkarzinom eine Modellerkrankung ist, um neue Krebstherapien zu entwickeln. Es macht Mut, jeden Tag Patien­ten zu sehen, die über Jahre von dieser Behandlung profitieren.

          Professor Dr. med. Martin Reck ist Chefarzt der Thorakalen Onkologie an der LungenClinic Grosshansdorf GmbH.

          Dr. rer. nat. Iris Watermann arbeitet an derselben Klinik als wissenschaftliche Projektkoordinatorin am Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL).

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