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Verlagsspezial

: Genetische Tumordiagnostik – Basis für die Präzisionsmedizin

DNA-Veränderungen charakterisieren jeden Tumor. Umfassende Diagnostik ist die Grundlage für eine individuelle Therapie. Bild: Kentoh/Adobestock

Moderne Krebstherapien werden nicht nur auf das vom Tumor betroffene Organ, sondern auch auf Veränderungen in der DNA hin ausgerichtet. Die Voraussetzung ist eine genetische Diagnostik. Allerdings wird nur ein Bruchteil der Patienten auf Mutationen getestet, und vielen Betroffenen bleiben so effektive Therapieoptionen verwehrt.

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          Krebs entsteht, wenn sich das Erbgut gesunder Körperzellen verändert. Diese Mutationen können dabei ein einzelnes Basenpaar der DNA modifizieren. Sie können aber auch größere Bereiche des Erbguts betreffen, die gänzlich verlorengehen, sich vermehren oder auseinanderbrechen und sich neu zusammenfügen. Treten Mutationen in Genen auf, die kritische Funktionen wie Zellwachstum, -teilung oder -differenzierung regulieren, bezeichnen Forscher sie als onkogene Treiber. Sie wirken wie ein Schalter, dessen Aktivierung das ungehemmte Wachstum der Zelle und somit Krebs fördert. Zielgerichtete Therapien blockieren diese onkogenen Treiber. Sie legen den Schalter quasi wieder um und stoppen so das Tumorwachstum. Im Gegensatz zur unspezifischen Chemotherapie sind zielgerichtete Medikamente effizienter und nebenwirkungsärmer.

          Onkogene Treiber treten in zahlreichen Erkrankungen auf, und sie spielen insbesondere beim Lungenkarzinom eine große Rolle. Diese Erkrankung lehrte die moderne Medizin einiges über Krebsentstehung und Therapiemöglichkeiten: In über 50 Prozent aller Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge lässt sich die Erkrankung auf bekannte Mutationen zurückführen. Gegen viele davon stehen bereits Medikamente zur Verfügung, die die Prognose der Betroffenen erheblich verbessern.


          Tumoragnostische Therapie gewinnt an Bedeutung

          Lange waren Onkologen davon überzeugt, dass bestimmte Mutationen für einzelne Krebsarten charakteristisch sind und zielgerichtete Medikamente daher je nach betroffenem Organ eingesetzt werden sollten. Das Konzept der tumoragnostischen Therapie erweitert zunehmend diese Sichtweise. Sie zielt – unabhängig von Lokalisation und Gewebetyp eines Tumors – darauf ab, die zugrundeliegenden genetischen Veränderungen zu therapieren. In klinischen Studien werden daher Wirkstoffe getestet, mit denen Ärzte unterschiedliche Krebserkrankungen mit derselben Mutation behandeln.

          Die ersten tumor­agnos­ti­schen Medikamente sind Hemmstoffe gegen Neurotrophische Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (NTRK), die sich auf der Oberfläche von Nervenzellen befinden. In gesunden Zellen werden diese NTRK aktiviert, indem sich ein Molekül an sie bindet. Ist das NTRK-Gen jedoch mutiert, bleibt der Rezeptor unabhängig von diesem Stimulus dauerhaft aktiv. Das führt dazu, dass sich ein Tumor ­bildet. Wird die NTRK-Mutation gezielt gehemmt, schrumpft der Tumor und stirbt ab.

          In einigen Erkrankungen wie Speicheldrüsenkrebs oder kindlichen Fibrosarkomen ist das NTRK-Gen sehr häufig mutiert, bei Lungen- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs sind die Veränderungen in weniger als einem Prozent der Fälle zu finden. Von einer Therapie mit NTRK-Hemmern profitieren alle Patienten, wenn sie eine entsprechende Mutation aufweisen – die Behandlung erfolgt also mutationsspezifisch. Im Zuge der immer individuelleren Behandlungsmöglichkeiten splitten sich Tumorarten wie Lungen- oder Darmkrebs zunehmend in immer kleinere Patientensubgruppen mit behandelbaren Mutationen auf. Die amerikanische Zulassungsbehörde reagierte bereits entsprechend und erteilte einem NTRK-Hemmer eine Zulassung als Arzneimittel für seltene Erkrankungen. Um therapeutische Innovationen auch für kleine Patientengruppen schneller zugänglich zu machen, können Medikamente für diese Orphan Diseases bei gleichbleibend hohen Qualitäts- und Sicherheitsstandards schneller zugelassen werden. Die EU sieht diesen Mechanismus der Bildung von Untergruppen bei häufigen Erkrankungen, auch wenn sie eindeutig genetisch definiert sind, dagegen nicht vor. Es bleibt abzuwarten, ob sich dies zukünftig auf die Verfügbarkeit von Medikamenten für entsprechende Subgruppen auswirkt.


          Gewebsentnahme ist Voraussetzung für die Diagnostik

          Zielgerichtete Wirkstoffe verbesserten die Prognose für viele Patienten deutlich. Allerdings wirken sie ausschließlich gegen Tumoren, die die entsprechende Mutation aufweisen. Vor Therapiebeginn muss daher das Gewebe auf genetische Veränderungen hin untersucht werden. Gerade beim Lungenkrebs ist das nicht trivial. In der Regel entnehmen Ärzte eine Gewebeprobe in einer für den Patienten risikoreichen und belastenden Operation oder Biopsie. Diese liefert jedoch in etwa 30 Prozent der Fälle nicht genügend Material, um alle relevanten Mutationen zu testen. Dann besteht die Gefahr, für den Patienten geeignete effiziente Therapieoptionen zu verpassen. Aufgrund der hohen Komplikationsrate der Biopsie entnehmen Mediziner für rein diagnostische Zwecke aber nur selten erneut Gewebe. Zudem wird die Diagnostik nur unzureichend vergütet.

          Eine Alternative zur Gewebeentnahme ist die Liquid Biopsy – besonders dann, wenn Ärzte nicht genügend Material für eine Testung gewinnen konnten. Die Methode beruht darauf, dass jeder Tumor DNA in das Blut abgibt, so dass onkogene Treiber nicht invasiv und dennoch mit hoher Sensitivität an einer einfachen Blutprobe nachgewiesen werden können. Eine kürzlich erschienene Arbeit zeigte, dass Patienten, die aufgrund der Ergebnisse einer Liquid Biopsy behandelt wurden, genauso gut auf die Therapie ansprachen, wie Patienten mit vorangegangener Gewebetestung. Mit dem neuen Verfahren wiesen Forscher außerdem in vielen Fällen genetische Veränderungen nach, die sie in der Gewebetestung nicht fanden. Die Methode eignet sich zudem zur behandlungsbegleitenden Kontrolle sowie zur Früherkennung bösartiger Erkrankungen. Der Stellenwert der Liquid Biopsy als komplementäre Methode zur Gewebe­diagnostik wird daher zukünftig zunehmen. Derzeit ist sie jedoch keine Regelleistung, sondern nur im Rahmen von Direktverträgen mit den Krankenkassen erstattungsfähig, zum Beispiel über das deutschlandweite Lungennetzwerk NOWEL.


          Fehlende Kostenübernahme verhindert flächendeckende Testung

          So bedeutsam eine genetische Diagnostik auch ist, so selten wird sie im klinischen Alltag tatsächlich eingesetzt. Zwar übernehmen die Krankenkassen die Kosten zielgerichteter Medikamente von bis zu 10 000 Euro pro Monat – die Tumortestung aber, die lediglich einen Bruchteil davon kostet, bleibt aufgrund der fehlenden Erstattung vielen Patienten verwehrt. Somit erhalten sie auch oft keinen Zugang zu möglichen zielgerichteten Therapien. Die Daten einer großen Studie mit über 5000 Teilnehmern zeigen, dass 25 bis 50 Prozent aller ­Lungenkrebspatienten keine genetische Testung nach den von natio­nalen und internationalen Leitlinien und Fachgesellschaften empfohlenen Standards erhalten. Dies führt zu einem erheblichen Verlust von Lebensjahren.
          Die genetische Diagnostik gewinnt in Zukunft auch bei anderen Krebsarten an Bedeutung, was eine breite Testung für weitere Patientengruppen bedingt. Es bleibt damit zu hoffen, dass die Rahmenbedingungen für die Implementierung von Präzisionsmedizin und innovativer Diagnostik weiter verbessert werden.

          Professor Dr. med. Frank Griesinger ist Direktor der Klinik für Hämatologie und Onkologie und Professor für Innere Medizin-Onkologie am Pius Hospital, Universitäts­medizin Oldenburg.

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