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Verlagsspezial

Interview : CAR-T-Zell-Therapie: Wo stehen wir nach zwei Jahren?

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Als neueste Errungenschaft der Krebsmedizin gilt die CAR-T-Zell-Technologie. Dabei werden Patienten Zellen entnommen, genetisch modifiziert und gegen den Krebs scharfgeschalten. Marion Subklewe, Professorin und Oberärztin der Medizinischen Klinik III an der Ludwig-Maximilians-Universität München spricht über Herausforderungen und Zukunftschancen.

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          Frau Professor Subklewe, inwieweit hat Sie die Covid-19-Pandemie bisher in der Behandlung Ihrer Krebspatienten eingeschränkt?
          Wir versuchen, alle Krebspatienten trotz der Covid-19-Pandemie entsprechend der Notwendigkeiten zu behandeln. In München war ausreichend Zeit, um Vorbereitungen zu treffen und die Logistik am Klinikum Großhadern an die aktuelle Situation anzupassen. So wurden Stationen für Patienten mit Covid-19-Verdacht und für solche mit nachgewiesener Erkrankung geschaffen, und die Patientenströme trennten sich von Anfang an. Das minimierte das Risiko, das Virus zu übertragen. Ambulante Patienten werden aktuell verstärkt durch Telemedizin versorgt, und außerdem haben wir die Anzahl der Besuche bei uns am Zentrum verringert.

          Marion Subklewe
          Marion Subklewe : Bild: Privat

          Wie sieht das bei Ihnen konkret aus?
          Ich leite eine Intermediate Care Station für Patienten mit akuten Leukämien und aggressiven Lymphomen sowie für Patienten, die CAR-T-Zellen erhalten. Hier erfolgen anamnestische, laborchemische und gegebenenfalls bildgebende Verfahren, um eine Covid-19-Infektion vor einer stationären Aufnahme auszuschließen. Es ist mir sehr wichtig zu betonen, dass die Versorgung von Krebspatienten am Zentrum durch die aktuelle Situation nicht eingeschränkt ist. Bisher konnten alle Therapien von Patienten mit aggressiven Krebserkrankungen fortgesetzt werden. Allerdings belasten das Besuchsverbot und die fehlenden Möglichkeiten, sich in und um das Klinikum zu bewegen, Patienten und ihre Angehörigen sehr. Wir haben hierfür eine telefonische psychoonkologische Beratungsstelle implementiert, die jedoch die fehlenden persönlichen Interaktionen zwischen Patient, Familie und Freunden nicht ersetzen kann.

          Sie gehörten zu den ersten Ärzten, die Patienten in Deutschland mit der CAR-T-Zell-Technologie behandelten. Wie sahen die Anfänge mit Ihrem Team aus?
          Bevor wir den ersten Patienten mit CAR-T-Zellen behandeln durften, mussten wir uns intensiv darauf vorbereiten. Jedes Zentrum, das Patienten mit dieser Technologie behandelt, wird vom Hersteller geprüft. Wir legten entsprechende Dokumente für den Therapieablauf fest und führten interne sowie externe Schulungen durch. Dazu arbeiteten Transfusionsmediziner, Intensivmediziner, Neurologen, Apotheker, Hämatologen und medizinisch technische Assistenten sowie ­Pflegeteams intensiv zusammen. Wir freuten uns sehr, als wir nach etwa einem Jahr endlich den ersten Patienten mit CAR-T-Zellen behandeln konnten. Diese Behandlung wird von Hoffnung auf Heilung, Sorge um schwere immunvermittelte Neben­wirkungen und Angst vor dem Therapieversagen begleitet.

          Wie viele Patienten haben Sie bis heute behandelt und mit welchen Ergebnissen?
          Bis heute haben über 40 Patienten eine Therapie mit CAR-T-Zellen erhalten, außerdem mehr als 40 Patienten mit T-Zellrekrutierenden Antikörpern. Dies ist ein Therapiekonzept ähnlich der CAR-T-Zellen, das vergleichbare Nebenwirkungen hervorruft. Entsprechend der Grunderkrankung können damit vier bis fünf von zehn Patienten geheilt werden – für ungefähr die Hälfte der Betroffenen stellt es also keine kurative Behandlungsoption dar. Die Methode setzen wir bei Patienten ein, die schon etliche Vortherapien erhalten haben und die unter einer weiter fortgeschrittenen Erkrankung leiden. Aktuell laufen jedoch Studien, bei denen die Therapie früher im Krankheitsverlauf angewendet wird.

          Was waren Ihre größten Herausforderungen seit der Einführung?
          Geeignete Patienten für diese Therapie auszuwählen ist die größte Herausforderung. Die CAR-T-Zellen werden aktuell in den Vereinigten Staaten produziert, sodass von der ersten Vorstellung des Patienten bis zur Transfusion der CAR-T-Zellen 60 bis 80 Tage vergehen. Viele Betroffene benötigen in dieser Zeit aber eine Therapie, jedoch stehen wir vor der Herausforderung, eine geeignete „überbrückende“ Therapie für den Patienten auszuwählen. Diese „Zwischentherapie“ soll den Patienten nicht in Gefahr bringen, bevor die hoffentlich kurative Behandlung mit CAR-T- Zellen erfolgt. Andererseits wissen wir, dass Patienten mit hoher Tumorlast und rasch fortschreitender Krebs­erkrankung möglicherweise weniger gut auf die CAR-T-Zelltherapie ansprechen. Es ist also ein ständiges Dilemma, die Zeit bis zur eigentlichen Therapie zu überbrücken. Das ist häufig sehr schwierig, und leider sind auch schon Patienten während der Wartezeit verstorben.

          Gefürchtet von Ärzten und Patienten sind die schweren, Nebenwirkungen, insbesondere der sogenannte Zytokinsturm. Inwieweit hat sich das Nebenwirkungsmangement des Verfahrens verbessert?
          Vor den CAR-T-Zellen hatten wir bereits Erfahrungen mit bispezifischen Antikörpern gesammelt, die ein ähnliches Nebenwirkungsprofil aufweisen. Trotzdem waren die Anfänge von einer gewissen Unsicherheit geprägt, da es sich um eine komplett neue Therapieplattform handelte. Auch der Antikörper Tocilizumab, der zur Behandlung des Zytokinsturms gegeben wird, war anfänglich Neuland. Andererseits war unser Team gut vorbereitet: wir besuchten zuvor andere Zentren, um von den Kollegen zu lernen, die bereits CAR-T-Zelltherapien durchgeführt ­hatten. Inzwischen sind wir sehr erfahren und können besser abschätzen, wann ein Zytokinsturm einsetzt und wie schwer er ausfällt. In den nächsten Monaten werden wir eine App zur Verfügung stellen, die Ärzten/Innen und Pflegekräften in ganz Europa im Nebenwirkungsmanagement unterstützen soll.

          Das sehr aufwendige Verfahren, das im August 2018 in Europa zugelassen wurde, hat sich flächendeckend in Deutschland durchgesetzt – es gab bis Februar 2020 27 zertifizierte Zentren, die die CAR-T-Zell-Technologie durchführen. Braucht es wirklich so viele Zentren?
          Aktuell behandeln wir Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie und Patienten mit aggressiven B-Zelllymphomen mit einer CAR-T-Zelltherapie. Insgesamt sind das in Deutschland etwa 5200 Patienten pro Jahr. Davon heilen wir etwa zwei Drittel mit einer konventionellen Immuno-Chemotherapie. Patienten, die auf die erste Chemotherapie nicht ansprechen oder einen Rückfall der Erkrankung erleiden, werden mit den bisherigen Therapieplattformen nur zu einem kleinen Anteil geheilt. Für diese circa 1500 Patienten in Deutschland stellt die CAR-T-Zelltherapie die meistversprechendste Methode dar. Aktuell laufen Studien für andere Erkrankungen, sodass davon auszugehen ist, dass diese Therapie für weitere Krebsarten zugelassen wird. Aus meiner Sicht ist es daher notwendig, dass diese Therapie flächendeckend an Universitätsklinika angeboten wird. Entsprechend finde ich die Anzahl der Zentren in Deutschland adäquat.

          Anfangs war die Anwendung auf alternativlose Situationen bei bestimmten B-Zell-Lymphomen beschränkt. Wie hat sich das Anwendungsspektrum erweitert?
          Die Zulassung hat sich seit August 2018 noch nicht verändert – es werden nur Patienten mit akuter Leukämie und aggressiven B-Zellneoplasien mit CAR-T-Zellen behandelt, die auf die bisherige Therapie nicht mehr ansprechen beziehungsweise bei denen zwei oder mehr Vortherapien versagen. Allerdings laufen weltweit Studien, die den Einsatz von CAR-T-Zellen bei bestimmten B-Zelllymphomen zu deutlich früheren Zeitpunkten prüfen. Außerdem werden in zahlreichen Studien CAR-T-Zellen mit einer autologen Stammzelltransplantation verglichen. Ich bin davon überzeugt, dass Immuntherapie und auch die CAR-T-Zellen am besten zu einem frühen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf wirken, wenn die Tumorlast noch gering ist. Außerdem laufen etliche Studien, die CAR-T-Zellen bei anderen Tumorentitäten wie dem Multiplen Myelom prüfen. Allerdings stehen wir für die Anwendung dieser Therapieform im Bereich der soliden Onkologie noch ganz am Anfang, wir können beispielsweise bei Brustkrebs oder Darmkrebs aktuell noch nicht sagen, ob CAR-T-Zellen sicher sind und eine Verbesserung des Überlebens bewirken.

          Welche Chancen sehen Sie perspektivisch für das Verfahren?
          Ich denke, dass diese Therapieplattform einen festen Bestandteil in der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen einnehmen wird. Vermutlich können die CAR-T-Zellen bald auch früher im Therapieverlauf eingesetzt werden. Darüber hinaus erwarte ich vor dem Hintergrund einer vielversprechenden Studienlage, dass CAR-T-Zellen auch bei anderen B-Zellneoplasien eine Zulassung erhalten werden. Der Transfer für Erkrankungen wie Brust- oder Darmkrebs ist noch nicht greifbar, aber auch hier laufen bereits Studien.

          ... und welche Risiken?
          Ich sehe Risiken im Bereich Therapie­ansprechen, aber auch im Bereich Finanzen. Ohne Zweifel ist die größte Herausforderung das bessere Verständnis für den Wirk- und Resistenzmechanismus von CAR-T-Zellen als Grundlage für die Weiterentwicklung dieser Therapieplattform. Deutschland hält ein exzellentes Gesundheitssystem vor, das jedem Patienten unabhängig vom Versicherungsstatus die bestmögliche Therapie bietet. Allerdings generieren wir enorme Kosten im Gesundheitssystem, und das Abrechnungssystem setzt Anreize für Kliniken, bestimmte Thera­pieplattformen trotz hohem logistischen Aufwand anzubieten. Ich würde mir wünschen, dass wir übergeordnete ­Strukturen einrichten, um personelle und finanzielle Ressourcen zu sparen und eine monetäre Motivation im Gesundheits­system zu unterbinden. Ich halte es für absolut sinnvoll, die CAR-T-Zelltherapie nur an wenigen Zentren in Deutschland vorzuhalten und diese Plattform auf Universitätsklinika zu beschränken. Wir müssen stärker an Verbundstrukturen arbeiten, die Patienten gemeinsam versorgen, ohne dass jede Klinik jede Therapie anbietet.

          In welchen Bereichen sehen Sie ­Potentiale, die Versorgung der Krebspatienten in Deutschland zu verbessern?
          Für mich ist die größte Schwachstelle im Gesundheitssystem die Kommunikation zwischen Universitätskliniken, städtischen Kliniken, Privatkliniken und niedergelassenen Fachärzten sowie Hausärzten. Gerade für Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten, wünsche ich mir, dass regionale Tumorboards durch telemedizinische Interaktionen die gemeinsame Betreuung dieser Patienten ermöglichen. In diesem Sinne bin ich davon überzeugt, dass Covid-19 einen positiven Einfluss auf das Gesundheitssystem hat – aktuell laufen die meisten unserer multidisziplinären Tumorboard-Meetings digital, und die Vernetzungsstrukturen wurden in den letzten Wochen technisch, aber auch insbesondere in der Gesamtakzeptanz deutlich verbessert.

          Das Interview führte Anna Seidinger.

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