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Verlagsspezial

: Neue Therapien für lysosomale Speicherkrankheiten

Die in den Lysosomen aktiven Enzyme spielen eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel. Defekte führen zu Störungen und schweren Erkrankungen. Bild: Kateryna_Kon/Fotolia

Lysosomen kommen in allen Zellen des Körpers vor. Sie bauen komplexe Makromoleküle mithilfe verschiedener Enzyme ab. Ist eines dieser Enzyme defekt, kommt es zur Fehlfunktion der Zelle. Einige der daraus resultierenden Erkrankungen können mittlerweile durch neuentwickelte Therapien behandelt werden.

          Lysosomen sind Zellorganellen, in denen Makromoleküle abgebaut werden, um deren einzelne Komponenten ausscheiden oder wieder verwenden zu können. Dieser Abbau erfolgt in Einzelschritten, an denen verschiedene Enzyme beteiligt sind. Beim Defekt eines dieser Enzyme stoppt der Abbau der Makromoleküle, und sie häufen sich an. Diese pathologische Speicherung führt zur Fehlfunktion der Zelle. Je nach Zählweise werden etwa 50 Lysosomale Speicherkrankheiten, kurz LSK, unterschieden, die in verschiedene Gruppen wie zum Beispiel Sphingolipidosen, Mukopolysaccharidosen, Oligosaccharidosen oder Lipidosen eingeteilt werden können. Da Lysosomen in allen Zellen des Körpers vorkommen, handelt es sich um Multisystemerkrankungen. Die Symptomatik ist sehr vielgestaltig: Welche Organe vorrangig betroffen sind, hängt vom jeweiligen Speichermaterial ab. Zu den klinischen Symptomen gehören Leber-, Milz- oder Herzvergrößerungen, vergröberte Gesichtszüge, Kleinwuchs, Skelettdeformitäten und vieles mehr. Das Alter bei Beginn, der Ausprägungsgrad und der Verlauf sind von der Schwere des Enzymdefektes abhängig. LSK gehören zu den seltenen Erkrankungen: Es gibt weniger als einen Betroffenen auf 2000 Menschen.


          Unspezifische Symptome erschweren die Diagnose

          Seltenheit, Variabilität des Krankheitsbildes und zu Beginn oft unspezifische oder mild ausgeprägte Symptome erschweren eine frühzeitige Diagnosestellung, was die Pro­gnose negativ beeinflussen kann. So dauert es bei Patienten mit Morbus Fabry, einer Erkrankung, die unter anderem mit brennenden Schmerzen, Unfähigkeit zum Schwitzen und Neigung zu Schlaganfällen im jüngeren Erwachsenenalter einhergeht, vom Auftreten erster Symptome bis zur Diagnosestellung oft weit mehr als zehn Jahre. Nicht selten leiden Betroffene dann bereits an einer nicht mehr umkehrbaren Niereninsuffizienz. Typische Frühsymptome des Morbus Hurler sind neben zunehmend auffälliger werdenden Gesichtszügen beispielsweise Nabel- und Leistenbrüche sowie wiederholte Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich. Nur wenn die Erkrankung innerhalb der ersten zwei Lebensjahre anhand der ungewöhnlichen Kombination an sich unspezifischer Symptome diagnostiziert wird, kann durch eine Knochenmarktransplantation ein geistiger Abbau verhindert werden, da auch das zentrale Nervensystem in Mitleidenschaft gezogen ist.


          Positive Effekte durch Enzymersatztherapien

          Über viele Jahrzehnte konnten Ärzte betroffenen Patienten nur rein symptomatische Therapien anbieten. Auch war das Interesse der Pharmaindustrie an der Entwicklung neuer Medikamente aufgrund der nur geringen Patientenzahlen gering. Dies hat sich aber gerade in den vergangenen zehn Jahren deutlich gewandelt. Für eine zunehmende Zahl von LSK wurden spezifische, kausal wirksame Enzymersatztherapien entwickelt, die den Verlauf einiger Erkrankungen positiv verändert haben. Dabei macht man sich zunutze, dass alle von der Zelle für das Lysosom produzierten Enzyme mit einem spezifischen Marker, dem Mannose-6-Phosphat-Rest, versehen werden. Da sich Rezeptoren für diesen Marker auch auf der Oberfläche von Zellen befinden, kann dem Patienten ein in Bioreaktoren hergestelltes, intaktes Enzym in ein- bis zweiwöchigen Abständen infundiert werden. Dies wird über die Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren in die Zelle aufgenommen und ins Lysosom transportiert.

          Die Wirksamkeit der Enzymersatztherapien ist bei den einzelnen Formen allerdings unterschiedlich: Patienten mit Morbus Gaucher, einer Erkrankung, die mit Leber- und Milzvergrößerung, Blutungsneigung und Knochenschmerzen einhergeht, führen ein nahezu beschwerdefreies Leben. Auch bei Betroffenen mit Morbus Fabry können viele Organkomplikationen durch frühzeitigen Therapiebeginn vermieden werden. Skelettveränderungen und orthopädische Probleme bei Patienten mit Mukopolysaccharidosen sind deutlich schlechter beeinflussbar. Besondere Probleme bereitet die Behandlung von LSK, bei denen das zentrale Nervensystem betroffen ist. Da das Gehirn durch die Bluthirnschranke speziell abgeschirmt wird, können die infundierten Enzyme diese Barriere nicht passieren. So lassen sich durch die neuen Therapien Organkomplikationen bei Jungen mit Morbus Hunter hinauszögern und Lebensdauer und -qualität der Patienten deutlich verbessern, doch der Verlust geistiger und motorischer Fähigkeiten kann letztlich nicht aufgehalten werden.


          Neue, hochinnovative Therapien geben Hoffnung

          Aufgrund dieser Unzulänglichkeiten wird mit großer Intensität an Alternativen geforscht. So wurde kürzlich für die Neuronale Zeroidlipofusinose Typ 2, die durch Sprachentwicklungsverzögerung und epileptische Anfälle im Kleinkindalter sowie raschen geistigen und neurologischen Abbau charakterisiert ist, die erste Therapie zugelassen. Hier wird das Enzym direkt über ein vorher implantiertes Reservoir in das Nervenwasser appliziert. Weitere Behandlungsansätze sind die Substratreduktionstherapie, bei der die Bildung von nicht abbaubaren Makromolekülen gehemmt wird, und die Chaperone-Therapie, bei der die veränderte Struktur des Enzyms so korrigiert wird, dass es wieder wirken kann. Erprobt wird auch die Gabe von Fusionsproteinen und die Verkapselung von Enzymen in Nanopartikeln, damit die Bluthirnschranke auf diese Weise passiert werden kann.
          Große Hoffnungen werden ebenfalls in hochinnovative, genetische Therapien gesetzt. Dabei handelt es sich um verschiedene Ansätze, die die Enzymaktivität auf unterschiedliche Weise steigern sollen. Am vielversprechendsten erscheint derzeit, ein intaktes Gen in ein nicht krankmachendes Virus einzufügen, das dem Patienten einmalig injiziert wird. Dieses Virus infiziert dann Körperzellen und gibt das intakte Gen frei, das abgelesen und in Enzyme umgesetzt wird. Mehrere solcher „in vivo“-Gentherapien werden derzeit in Studien erprobt.

          Auch wenn einige LSK mittlerweile gut oder zumindest teilweise behandelbar sind, warten immer noch viele Betroffene auf eine suffiziente Therapie. Die Kosten für Medikamente sind hoch und belaufen sich für einen Patienten häufig auf deutlich mehr als  100 000 Euro im Jahr. Für einige gentherapeutische Präparate, die in naher Zukunft auf den Markt kommen sollen und nur einmalig zu applizieren sind, ist sogar noch unklar, wie diese überhaupt vergütet werden sollen. Die Entwicklung neuer Medikamente ist außerdem teuer, langwierig und die Durchführung von Studien wird durch die geringe Zahl Betroffener und die häufig späte Diagnose behindert. Dies macht es notwendig, nicht-spezialisierte Ärzte noch mehr als bisher für die Symptome dieser seltenen Erkrankungen zu sensibilisieren. Zudem ist es für die Entwicklung weiterer Medikamente wichtig, dass Patientenorganisationen, behandelnde Ärzte und Wissenschaftler sowie forschende Pharmaunternehmen zum Wohle der Erkrankten vertrauensvoll zusammenarbeiten.

          Professor Dr. med. Andreas Hahn ist Leitender Oberarzt der Abteilung Kinderneurologie, Sozialpädiatrie und Epileptologie am Zentrum für Kinderheilkunde in Gießen.

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