: Sarkome – auch Krebs kann selten sein
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Obwohl in Deutschland jährlich etwa 500 000 Menschen an Krebs erkranken, gehören viele Krebsarten zu den seltenen Erkrankungen. Bild: fotoliaxrender/fotolia.com
Krebserkrankungen zählen insgesamt zu den großen Volkskrankheiten. Weniger bekannt ist, dass seltene Krebsarten ziemlich häufig sind und jährlich über hunderttausend Menschen treffen. Multimodale Behandlungen zeigen bei Weichgewebesarkomen neue Erfolge.
Die sehr seltenen bösartigen Weichgewebetumoren, der Mediziner nennt sie Sarkome, entstehen im Binde- und Stützgewebe, und treten am häufigsten an den Extremitäten auf. Sie stellen auch nach ihrer erfolgreichen Entfernung ein erhebliches Problem für die betroffenen Patienten dar: Häufig ist ihre Fähigkeit zu gehen oder die Gelenke zu bewegen eingeschränkt, was wiederum eine volle Berufstätigkeit erschweren kann. Dies stellt vor allem adoleszente und junge Erwachsene, die sogenannte AYA Population (Adolescent and Young Adults) vor Herausforderungen, da die Erkrankung oft zum Zeitpunkt der Ablösung aus der Familie auftritt. Auf die Unterstützung der Eltern angewiesen, finden Betroffene schwieriger in ein eigenständiges Leben.
Spätfolgen schränken die Lebensqualität stark ein
Sarkome sind eine sehr heterogene Tumorerkrankung, die nach der WHO Klassifikation in 27 Subgruppen mit je bis zu 20 Subtypen eingeteilt werden. Die Häufigkeit von Sarkomen steigt im Alter kontinuierlich, wie die jüngste Erhebung einer Arbeitsgruppe am Krebsregister Rheinland-Pfalz ergab: Betroffen sind in Deutschland sechs von 100 000 Einwohnern, mithin erkranken etwa 4800 Personen jährlich neu. Sarkome können sehr variabel auftreten, meist sehr langsam über viele Monate wachsend, manchmal schnell an Größe gewinnend. Wenn bei vielen anderen Krebserkrankungen spätere Narben der operativen Entfernung nicht sofort sichtbar sind, zeigen sich nach einer Sarkom-Entfernung meist deutlich sichtbare Schädigungen und ausgedehnte Narben an Armen oder Beinen. In unserer auf Ästhetik und Körperlichkeit ausgerichteten Gesellschaft laufen Betroffene Gefahr, stigmatisiert oder ausgegrenzt zu werden. Die eingeschränkte körperliche Mobilität belastet auch die zweite, häufig betroffene Patientengruppe, die über 60-Jährigen: Treppensteigen, Gleichgewichthalten und das Tragen von Lasten müssen sie oft mühsam unter Einsatz von Physiotherapie wiedererlernen.
Diagnose: entscheidend sind Größe und Aggressivität
Bei Sarkomen im Erwachsenenalter ist das wichtigste Kriterium für die Therapie der Ausreifungsgrad, der die Aggressivität bestimmen lässt und eine Prognose ermöglicht. Wenig aggressive Tumoren (Grad 1) benötigen eine adäquate chirurgische Therapie in einem für die Erkrankung ausgewiesenen Zentrum, bei der der Tumor komplett entfernt wird. Bei aggressiv wachsenden Tumoren (Grad 2 und 3) erreicht eine chirurgische Therapie noch keine Heilung. Hier ist eine zusätzliche Strahlentherapie oder eventuell auch Chemotherapie erforderlich. Die bereits fortgeschrittenen, metastasierten Stadien fallen unter Grad 4. Hier ist eine multimodale Therapie angezeigt.
Kennzeichnend für Sarkome ist, dass sie meist langsam wachsen und spät entdeckt werden. So sind sie bei Diagnosestellung im Durchschnitt bereits über sechs, im Bauchraum sogar oft über 15 Zentimeter groß. Aufgrund ihrer Größe lassen sie sich sehr gut mit Computer- oder Kernspintomographie darstellen, so dass die Effektivität von Bestrahlung und/oder Chemotherapie vor einer Operation überprüft werden kann. Eine Arbeitsgruppe aus München und Berlin begann 1997 sehr große, aggressiv wachsende Sarkome (Grad 3) mit einer systemischen Chemotherapie in Kombination mit einer Radiofrequenz-Tiefenhyperthermie zu behandeln und erst dann das Sarkom operativ zu entfernen. Ein Artikel der Fachzeitschrift JAMA Oncology zeigt nun, dass diese Kombinationsbehandlung nach zehn Jahren signifikant die tumorfreie Überlebenszeit verbessert hat.
Durchbruch bei der Erstlinien-Therapie
Erfolgskritisch bei der Krebstherapie, insbesondere bei metastasierten Stadien ist die wirksame Therapie von Beginn an, die sogenannte Erstlinien-Therapie. Nachdem hier in den vergangenen vier Jahrzehnten bei fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen nur geringe Fortschritte erzielt werden konnten, gelang nun einer anderen Kombinationstherapie ein Durchbruch: Der Einsatz des monoklonalen Antikörper Olaratumab gegen den sogenannten PDGF-Rezeptor in Kombination mit dem Zytostatikum Doxorubicin führte zu einer durchgreifenden Verbesserung der Überlebenszeit. In einer randomisierten Phase-II-Studie an 133 Patienten verlängerte sich die mediane Überlebenszeit um ein Jahr – ein bisher in Studien bei Sarkomen nie erreichter Wert, der noch in einer Phase-III-Studie bestätigt werden muss. Gleichzeitig war diese Kombinationstherapie für die Patienten nicht mit zusätzlichen Nebenwirkungen verbunden. Das Institut für Qualitätssicherung und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wertete einen besonderen Zusatznutzen für Patienten. Das entspricht einer eher seltenen vergebenen, positiven Einstufung.
Außerdem konnte die Therapie bei einigen Sarkom-Subtypen verbessert werden. Die Behandlung der im Magen-Darm-Trakt lokalisierten Gastro-Intestinalen Stromatumoren (GIST) ist ein weiteres Beispiel für eine zielgerichtete Therapie. Der japanische Pathologe Hirota entdeckte 1998 eine genetische Veränderung in einem Zellrezeptor, der das Tumorwachstum antreibt. Es wurde dann ein passendes Molekül (Imatinib) entworfen, das diesen Rezeptor stilllegt. Diese Substanz erreicht bei über drei Viertel der Patienten auch im metastasierten Stadium eine Tumorrückbildung. Damit lässt sich bei GIST-Patienten eine metastierte Erkrankung, die nicht auf Chemotherapie oder Bestrahlung anspricht, in einen chronischen, mit relativ wenigen Nebenwirkungen zu kontrollierenden Zustand und guter Lebensqualität überführen. Die vor fünf Jahren in Lehrbüchern genannte durchschnittliche Überlebenszeit von einem Jahr ab dem Zeitpunkt der Diagnose von Metastasen hat sich nahezu verdoppelt.
Die großen Fortschritte der Therapie von Sarkomen und anderen seltenen Krebserkrankungen sind die Früchte eines europäischen Netzwerkes aus erfahrenen und forschungsorientierten Zentren. Deshalb hat die Europäische Union das Programm „Rare Cancer Europe“ gestartet, in dem Referenzzentren benannt und akkreditiert werden. Im Netzwerk EURACAN sind zehn seltene Krebsfamilien subsumiert – unter den Referenzkliniken sind auch sechs Zentren aus Deutschland. Ziel ist es, in kleineren Ländern Europas und Regionen mit geringer Expertendichte für Patienten mit seltenen Krebserkrankungen die bestmögliche Behandlung sicherzustellen.
Professor Dr. med. Peter Hohenberger leitet die Sektion Spezielle Chirurgische Onkologie und Thoraxchirurgie an der Universitätsmedizin Mannheim.
Fakten über seltene Erkrankungen
- Per Definition gilt in der EU eine Krankheit als selten, wenn nicht mehr als 5 von 10 000 EU-Bürgern darunter leiden. Trotzdem trifft man gar nicht selten auf einen Patienten, der an einer seltenen Krankheit leidet: die Organisation
„Eurodis – Rare Diseases Europe“ schätzt, dass sechs bis sieben Prozent der EU-Bevölkerung betroffen sind.
Seltene Krankheiten – oder Orphan Diseases, wie sie auch heißen – gibt es in allen medizinischen Gebieten. Eine größere Gruppe unter den Orphan Diseases sind Krankheiten, die auf erblichen Gendefekten beruhen, die sogenannten monogenen Erbkrankheiten. Dazu zählen beispielsweise die Mukoviszidose, die Hämophilien, die spinale Muskelatrophie und die Phenylketonurie. Es gehören auch eine Reihe von Krankheiten wie Morbus Gaucher oder Morbus Fabry dazu, bei denen es zu Organschäden kommt, weil im Körper bestimmte Stoffe nicht mehr abgebaut werden können. - Es ist die Vielfalt der Krankheitsbilder – Experten schätzen zwischen 6000 und 8000 –, die die Diagnose oft zu einer Odyssee für Betroffene machen. Letztendlich sind Ärzte aller Fachrichtungen damit konfrontiert, unter anderem Internisten, Kardiologen und Lungenfachärzte, Onkologen, Infektiologen und Augenärzte. Weniger bekannt ist, dass auch viele Krebsarten zu den seltenen Erkrankungen zählen. Beispiele dafür sind Nierenzellkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs und alle Arten von Leukämie (CLL, CML, AML usw.). Ferner zählen mehrere Infektionskrankheiten dazu, wie Infektionen mit dem Cytomegalovirus (siehe Seite V02). Andere Krankheiten wie die Tuberkulose oder die Parasitenkrankheit Kala Azar treten zwar in Regionen der Welt häufiger auf, in der EU jedoch nur selten. Auch solche Krankheiten werden von den EU-Behörden als Orphan Diseases eingestuft.
- Den Ophan-Drug-Status können Unternehmen für ein Medikament gegen eine seltene Krankheit lange vor der Zulassung beantragen. Wird das Medikament zugelassen, erhält es in der EU eine zehnjährige Marktexklusivität, die unabhängig vom Patentschutz gilt und auch ähnliche Wettbewerber-Medikamente vom Markt fernhält, solange diese nicht überlegen sind oder einen Versorgungsengpass überwinden helfen.
Am Ende des fünften Jahres im Markt wird überprüft, ob die Voraussetzungen für den Orphan-Drug-Status noch gegeben sind. Dieser und damit auch die Marktexklusivität werden aufgehoben, wenn die Erkrankung inzwischen bei mehr als einem von 2000 EU-Bürgern auftritt oder wenn ein anderes Präparat sicherer, wirksamer oder anderweitig therapeutisch überlegen ist. Damit bietet der Status dem Hersteller keine absolute, sondern nur eine relative Garantie auf Exklusivität innerhalb der zehn Jahre. - Hinsichtlich der klinischen Erprobung und der Zulassung von Medikamenten mit Orphan-Drug-Status gelten die gleichen Anforderungen wie für andere Medikamente: Stets müssen Wirksamkeit, Verträglichkeit und technische Qualität belegt werden. Ist das Mittel im Einsatz, sind Berichte über das Behandlungsergebnis bei weiteren Patienten einzureichen. Ein Orphan-Drug-Status führt nicht zu einem beschleunigten Zulassungsverfahren. In Deutschland regelt das Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz (AMNOG) den Marktzugang. Dieses Verfahren unterscheidet sich für Orphan Drugs in zwei Punkten von dem bei anderen Arzneimitteln: Der Zusatznutzen ist bereits im Zulassungsverfahrens zu belegen, da der Orphan-Status an den Nachweis eines Zusatznutzens gebunden ist. Und die Quantifizierung des Zusatznutzens nimmt der G-BA selbst und ohne Beauftragung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vor.
- Derzeit (Stand Februar 2018) sind in der EU 99 Medikamente mit aktivem Orphan-Drug-
Status zugelassen (siehe www.vfa.de/orphans). Mehr als die Hälfte dieser Präparate betreffen Krankheiten, an denen EU-weit weniger als einer von 5000 EU-Bürgern leiden. Hinzu kommen 45 Medikamente, deren Orphan-Drug-Status abgelaufen ist oder von der Firma zurückgegeben wurde, wovon 29 weiterhin zur Verfügung stehen. Derzeit werden rund 1700 weitere Projekte für Orphan-Drugs durchgeführt, die schon den europäischen Orphan Drug-Status besitzen, aber noch nicht zugelassen sind.
Nur für wenige Orphan Drugs müssen die gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland pro Jahr mehr als 50 Millionen Euro ausgeben; aktuell sind es fünf. Für rund 70 Prozent der Orphan Drugs fallen für die Kassen weniger als zehn Millionen pro Jahr an. Die meisten Medikamente für seltene Erkrankungen sind für die Hersteller kommerziell betrachtet Nischenpräparate.
Quelle: Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V.; www.vfa.de
