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Strukturbiologie : Ein Atlas des Protein-Universums

  • -Aktualisiert am

Der Blutfarbstoff Hamöglobin mit vier besetzten Sauerstoff-Bindungsstellen. Bild: Jena Library

Ketten, Knäuel, Computerkunst: Wie biophysikalische Verfahren helfen, die räumliche Form von Millionen Proteinen zu ermitteln. Doch der Berg wächst immer schneller.

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          Die Form folgt der Funktion. Dieser erstmals im 19. Jahrhundert vorgebrachte Gestaltungsleitsatz könnte auch das Credo der Strukturbiologie sein, die beim diesjährigen Nobelpreisträgertreffen in Lindau von Kurt Wüthrich vertreten wurde. Wüthrich hat 2002 den Nobelpreis für Chemie für die NMR-Spektroskopie erhalten, mit der sich die dreidimensionale Struktur und die Dynamik von Proteinen in ihrer natürlichen Umgebung darstellen lassen. Aus dieser Information kann dann auf die Funktion geschlossen werden. Röntgenstrukturanalyse und NMR-Spektroskopie werden heute auch dazu benutzt, um die dreidimensionale Struktur von unbekannten Proteinen zu ermitteln und einen Atlas des gesamten Strukturuniversums zu erstellen. „In den Genomdatenbanken sind derzeit sechzehn bis siebzehn Millionen Aminosäuresequenzen gelistet“, so Wüthrich. „Bald werden es zwanzig Millionen sein.“ Dass diese Zahl so rasant ansteigt, hat mit dem humanen Mikrobiomprojekt zu tun. Erst vor wenigen Tagen veröffentlichten „Nature“ und weitere Fachzeitschriften eine erste Bilanz zu den Genomen der Mikroorganismen, die in Nase, Darm, Mund, Rachen, Vagina und auf der Haut vorkommen. Dabei sind bisher fünf Millionen Gene aufgespürt worden. In unserem Körper leben vermutlich hundert Billionen unschädliche Bakterien, allein bis zu achthundert verschiedene Arten in der Nase.

          “Auf der einen Seite kennen wir diese genomischen Proteinsequenzen“, sagt Wüthrich, „auf der anderen Seite wissen wir nicht, ob diese DNA-Sequenzen korrekt in proteinkodierende und nichtkodierende Abschnitte eingeteilt worden sind, ob die Proteine auch tatsächlich in den Zellen hergestellt und korrekt gefaltet werden und welche Funktion sie dann haben.“ Deshalb seien unmittelbar nach der Entschlüsselung des menschlichen Genoms weltweit verschiedene Initiativen ins Leben gerufen worden, um Rückschlüsse über die dreidimensionale Struktur der neu entdeckten Proteine zu erhalten. Inzwischen sind achtzigtausend Proteinstrukturen bekannt, etwa fünftausend davon noch aus der Zeit, bevor die dreidimensionale Strukturaufklärung im Hochdurchsatz erfolgte, wie etwa beim Hämoglobin. In den Vereinigten Staaten beteiligen sich mehr als ein Dutzend Zentren an der sogenannten „Protein Structure Initiative“, unter anderem auch das Scripps Research Institute in La Jolla, an dem Wüthrich neben seiner Tätigkeit an der ETH Zürich forscht. Die Protein Structure Initiative ist derzeit in ihrer dritten Förderrunde.

          In Europa hat man sich dafür entschieden, die Strukturbiologie auf andere Weise zu unterstützen und auszubauen als in den Vereinigten Staaten. Dort wurden anfangs die Methoden für die Hochdurchsatz-Strukturaufklärung entwickelt, wobei man stärker auf die Röntgenstrukturanalyse als auf die NMR-Spektroskopie gesetzt hat. „Es gibt mehr Kristallographen als Wissenschaftler, die sich mit NMR-Spektroskopie beschäftigen. Die Kristallographie hat außerdem den Vorteil, dass es praktisch keine Beschränkung bei der Größe der zu ermittelnden Proteinstruktur gibt.“ Mit der NMR-Spektroskopie können routinemäßig nur Proteine bis zu einer Größe von zwanzig bis dreißig Kilodalton strukturell dargestellt werden. Bei größeren Proteinen ist die NMR-Spektroskopie noch sehr aufwendig.

          In der zweiten Phase der Protein Structure Initiative wurde versucht, durch kluge Auswahl der Untersuchungsobjekte und durch eine optimierte Methodik eine möglichst große Abdeckung des Proteinsequenzuniversums mit dreidimensionalen Proteinstrukturen zu erreichen. „Die Frage, welche Aminosäuresequenzen aus den Genomdatenbanken dabei untersucht werden sollen, war von Anfang an eine Kernfrage“, sagt Wüthrich. In der konventionellen Strukturbiologie werden Proteine ausgewählt, die von den Biologen und Biochemikern wegen ihrer Funktion als interessant eingestuft worden sind. Die zusätzliche Strukturinformation erlaubt dann ein vertieftes Verständnis und unterstützt die weitere Forschungsplanung.

          Viele Aminosäuresequenzen lassen sich wegen ihrer charakteristischen Merkmale in eine der zwölf- bis fünfzehntausend bisher bekannten Proteinfamilien einteilen. Die Mitglieder dieser Familien haben eine ähnliche Struktur. Hat man die dreidimensionale Struktur eines Proteins gelöst, kann man durch Modellierung am Computer auch die Strukturen weiterer Vertreter ableiten.

           

          Zwei Millionen Dollar für ein Protein 

          Die Kosten für die experimentelle Ermittlung einer Struktur sind höher als die Kosten für die Entzifferung eines gesamten menschlichen Genoms. Die Strukturaufklärung eines löslichen Proteins mit zweihundert Aminosäuren kostet derzeit rund fünfzigtausend Dollar. Für die Strukturaufklärung eines Membranproteins müssen rund zwei Millionen Dollar aufgebracht werden. Aber gerade in diesem Bereich sieht Wüthrich enorme Fortschritte. „Vor sechs Jahren kannten wir noch keine einzige dreidimensionale Struktur eines sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptors aus dem menschlichen Organismus. Heute kennen wir vierzehn solcher Strukturen.“ Viele dieser Rezeptoren haben wichtige Funktionen, weshalb sie medizinisch interessant sind.

          Der Flaschenhals für die Strukturaufklärung ist derzeit die Herstellung der Proteine. Es kann Wochen oder Monate dauern, bis die richtigen Bedingungen gefunden sind. Liegen erst einmal Proteinkristalle für die Röntgenstrukturanalyse oder eine Proteinlösung für die NMR-Spektroskopie vor, kann die Struktur in wenigen Tagen ermittelt werden. Inzwischen kooperiert Wüthrichs Arbeitsgruppe mit Stammzellforschern und mit einer Arbeitsgruppe, die sich mit der Differenzierung von T-Lymphozyten beschäftigt. Der Nobelpreisträger erwartet, dass die Zahl der aufgeklärten Proteinstrukturen in dieser neuen Phase nicht mehr so rasant ansteigen wird wie in der Vergangenheit, weil jetzt größere Komplexe aufgeklärt werden müssen und weil die Eiweiße nicht mehr ausschließlich in Bakterien hergestellt werden können, sondern oft in Zellen höherer Lebewesen produziert werden müssen.

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