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Stammzellen aus dem Säurebad : Machen wir es wie die Karotte

Bild: reuters

Die Blutzellen einer Maus werden zu Embryozellen. Und zwar nicht durch Gentechnik, sondern in einem Säurebad. Stammzellen, die potentiell Organe ersetzen könnten. Wieder eine Revolution in der Biomedizin?

          Früher haben wir das Experiment in ausrangierten Trinkgläsern, in Schälchen oder Einmachgläsern durchgespielt: Aus einem verschrumpelten Rest Pflanze, einem abgerissenen Blatt, einem winzigen Stück Spross wächst eine neue Pflanze heran. Im Prinzip genügt eine Zelle. Ein Wunder im Kleinen. Die Karotte, meint Haruka Obokata, ist glänzend dafür geeignet. Noch um vieles größer ist allerdings das Wunder, das sie nun der Welt präsentiert.

          Joachim Müller-Jung

          Redakteur im Feuilleton, zuständig für das Ressort „Natur und Wissenschaft“.

          Die junge japanische Zellforscherin, die in einem der weltweit bedeutendsten Zentren für Biomedizin arbeitet, am „RIKEN“-Zentrum für Entwicklungsbiologie in Kobe, kann das in ihrem arg gebrochenen Englisch kaum aussprechen. Und sie tritt in der Telekonferenz mit den Journalisten auch ungern aus dem Schatten ihrer prominenten Mentoren heraus, die ihr im Hintergrund soufflieren. Aber es ist klar: Was Haruka Obokata in den vergangenen fünf Jahren in ihrem kleinen Labor zusammengetragen hat an wundersamen Ergebnissen, das erschüttert erst einmal die Forschung weltweit - und wer weiß, vielleicht sogar am Ende die gesamte Medizin. Sie hat gezeigt, dass man ausgereifte, fertig entwickelte Körperzellen ohne jede Gentechnik, allein durch ein halbstündiges Bad in einer sauren Lösung, entwicklungsbiologisch reprogrammieren und in pluripotente Stammzellen verwandeln kann. Mit anderen Worten: Der Jungbrunnen ist ein Säurebad.

          Erinnern wir uns: Pluripotente Stammzellen, das sind die sogenannten Alleskönner der Biomedizin. Ihr genetisches Programm ist so eingestellt, dass aus jeder einzelnen Zelle alles werden kann – Herz, Lunge, Leber, Hirn, Haut, Drüse, Fett, Knochen. Einfach alles. Und das Beste: Sie lassen sich quasi unbegrenzt aber kontrollierbar vermehren in der Petrischale. Der frühe Embryo enthält sie im Keimbläschen, der Blastozyste. Und man hat sie ihm auch erfolgreich entnommen, was nicht nur zur Zerstörung von Embryonen mit den entsprechend leidenschaftlich geführten Debatten um Menschenwürde und Lebensschutz geführt, sondern auch zu gesetzlichen Einschränkungen jedenfalls in Deutschland – dem Stammzellgesetz – geführt hat. Es regelt die Nutzung embryonaler Stammzellen. Die Pluripotenz ist aber schon bald darauf auch künstlich erzeugt worden – ohne Beteiligung von Embryonen. Shinya Yamanaka, auch er japanischer Molekularbiologe und seit 2012 Medizin-Nobelpreisträger, hat vor acht Jahren gezeigt, dass man die biologische Entwicklung von gewöhnlichen Hautzellen auch künstlich, durch Gentechnik, zurückschrauben kann: Reprogrammierung durch Einschleusen von Transkriptionsfaktoren. Zuerst in Mäusen, ein Jahr später beim Menschen. Ein Meilenstein für die Biomedizin. Hunderte Labore weltweit arbeiten mittlerweile mit diesen künstlich erzeugten pluripotenten Stammzellen, den iPS (induzierte Stammzellen), die Technik wurde verfeinert, die Effizienz erhöht und die ersten klinischen Versuche mit schwer augenkranken Patienten  sind – auch die in Japan – schon unterwegs.

          Und nun also überrascht eine junge Japanerin die Welt mit einer Nachricht aus der schönen neuen Welt der Stammzelllabore, die in der Tat Huxleysches Format besitzt – oder Frankensteinsches, je nachdem, mit wem man sich gruseln Shelley will. Dabei hat die junge Japanerin einen Stab an Mitarbeitern und Kollaborateuren hinter sich, der in der Stammzellmedizin für seriösen Fortschritt und absolute Hightech - für manche auch für biotechnischen Größenwahn – steht: Teruhiko Wakayama beispielsweise, der japanische Klon-Champion, mit dem zusammen die junge Japanerin im vergangenen Jahr in der Zeitschrift „Cell Stem Cell“ gezeigt hat, dass man Mäuse seriell klonen kann: 25 Generationen mit insgesamt 500 Nachkommen aus einer einzige Mäusezelle.

          Diesmal geht es nicht um das Klonen aus einer einzelnen Zellen, und es sind auch keine entkernten Eizellen nötig. Aber tatsächlich geht es um eine Reprogrammierung, die dem schon sehr nahe kommt: Die japanischen Forscher haben zuerst ausgereifte weiße Blutzellen, Leukozyten, aus der Milz von  jungen, nur eine Wochen alten Mäusen entnommen. Experten haben schon Zweifel angemeldet, ob möglicherweise  das junge Alter der frischgeborenen Mäuse etwas mit dem Verjüngungspotential zu tun haben könnte. „Es funktioniert auch bei älteren Tieren, ist aber ineffektiver“, antwortete Obokata darauf in der Telekonferenz. Die Methode als solche ist dabei denkbar einfach und wurde jedenfalls auch mit Zellen aus dem Gehirn, der Lunge, dem Herzen, Haut, Muskeln, Fett und Knochen überprüft. Die Zellen werden eine halbe Stunde lang in einem Zitronensäurebad bei pH5,4 bis pH5,8 kultiviert. Durch diesen physiologischen Stress, geradezu ein Schock für die Zellen, wird in den Körperzellen offenbar eine Maschinerie in Gang gesetzt, die eine offenbar auch bei Säugetierzellen unfassbar stark ausgeprägte Plastizität zu tage fördert. Es bilden sich Klumpen von Zellen, in denen in kürzester Zeit Reprogrammierungsgene aktiviert werden. In den folgenden tagen teilen sich die Zellen emsig, viele gehen auch zugrunde, die Überlebenden verkleinern sich auffallend stark – offensichtlich schlägt sich die Verjüngung in der Zellgestalt nieder. Am Ende, schon  nach sieben Tagen, sind ein Großteil der übriggebliebenenen Zellen in einem regenierten, genetisch verjüngten Entwicklungszustand.

          Mäuseembryonen, die durch Injektion von STAP-Stammzellen in Blastozysten erzeugt worden sein sollten: Die grüne Färbung zeigt, dass sowohl Zellen des Embryos wie der Plazenta aus den Stammzellen stammen.

          Diese Zellen, Obokata nennt sie „Stap-Zellen“ (von „Stimulus-triggered aquisition of Pluripotency“), erreichen damit allerdings einen labilen Zustand. Innerhalb weniger Tage würden alle absterben. Die japanischen Forscher haben das verhindert, indem sie die Stap-Zellen in Kulturschalen überführten, mit denen pluripotente Stammzellen normalerweise kultiviert werden. Eine Umsiedlung, die funktionierte: Gut sieben Prozent der STAP-Zellen wurde so zu pluripotenten Stammzellen, die den klassischen embryonalen Stammzellen in erstaunlich vielen Eigenschaften ähneln. Der entscheidende Pluripotenzfaktor Oct4 ist stark aktiv und viele andere auch.

          Doch nicht nur das hat sich verndert: Die Stap-Stammzellen können mehr als embryonale Stammzellen oder künstliche iPS. Sie lassen sich durch Veränderung nur eines einzigen Faktors in dem Wachstumscocktail zu Trophoblastenzellen umwandeln und kultivieren –Zellen, die an der Bildung der Plazenta beteiligt sind. Getestet hat man all das, indem die Stap-Stammzellen in frühe Mäuseembryonen eingeschleust wurden. Die Säureschock-Stammzellen trugen in jedem Teil der heranwachsenden Mäuse  zum Aufbau der Gewebe bei – auch zu den Keimzellen des Embryos und – was alle Fachleute überrascht – auch zur Plazenta. Das können gewöhnliche embryonale Stammzellen nicht – weswegen sich auch die Frage aufdrängt, ob die Stap-Stammzellen möglicherweise nicht nur pluripotent, sondern sogar totipotent sind. Totipotent ist die frisch befruchtete Eizelle, aus ihr kann ein gesamter Organismus werden. Aus ihr und ein paar Zellen bis zum Achtzellstadium. Danach sind die Zellen des Embryos eingeschränkt entwicklungsfähig und werden entweder zu Plazentazellen oder tragen zur Bildung des Embryos im Innern der Gebärmutter bei. „Es ist zu früh zu sagen, ob Stap-Zellen wirklich totipotent sind“, meinte Obokata bei der Vorstellung der Ergebnisse. In den beiden Veröffentlichen in der Zeitschrift „Nature“ sprechen die japanischen Forscher von einem „ungewöhnlichen Stadium der Pluripotenz“. Am wahrscheinlichsten ist, so der Schotte Austin Smith, dass es sich einem frühen embryonalen Zustand ähnelt, einem Zwischenstadium, der vor der Aufspaltung in Embryo- und Plazentagewebe liegt. Der Begriff jedenfalls wurde in den Publikationen  wohlweislich gemieden. Denn in vielen Ländern wie in Deutschland fallen totipotente Zellen unter das Embryonenschutzgesetz und sind für die Forschung tabu.

          Ein Zelltherapie-Pionier? Der deutschstämmige Embryologe Johannes Holtfreter, der Ende der vierziger Jahre Amphibienzellen in Säure zu Nervenzellen verwandelte.

          Wohlgemerkt menschliche Zellen. Die haben Obokata und ihre Kollegen angeblich noch nicht mit ihrem Säurebad erzeugt. „Die Experimente laufen“, sagte sie in der Telekonferenz. Auch die Frage der Sicherheit, ein entscheidender Aspekt bei der denkbaren Züchtung von Gewebe- und Organersatz, ist nicht endgültig beantwortet. Tumore hat man in den Mäuseembryonen mit Stap-Zellen bisher zwar nicht gefunden. Aber die Zahl der Tiere ist noch klein, die Statistik wenig aussagekräftig. Bleibt die Frage, ob die Stap-Stammzellen ihres genial einfachen Herstellungsverfahrens ohne Gentechnik womöglich die großen Hoffnungsträger iPS ablösen könnten. „Wir können das nch nicht beurteilen“, sagte Obokata wie auf Befehl ins Mikrofon. Die Herren in ihrem Rücken, viele davon  gehören zur Elite der iPS-Forschung, haben selbst große nationale iPS-Forschungsprogramme gestartet. Japan hat den klinischen Erfolg der iPS-Zellen für die Herstellung von Organ- und Gewebeersatz mit mehreren Milliarden Yen zur nationalen Aufgabe gemacht.

          Die Labormaus

          Und auch wenn Obokata zumindest andeutete, dass das japanische Institut auch schon einige Patente auf das Stap-Verfahren angemeldet hat, kam die ursprüngliche Idee doch von einem deutschen Forscher – wenn auch von einem längst verstorbenen: Der 1992 verstorbene, ehemals Münchener Embryologe Johannes Holtfreter, derin die Vereinigten Staaten emigierte, hat im Jahre 1947 die ersten Säurebäder angerichtet. Er hat die Zellen aus der Haut von Salamandern in ein Säurebad gelegt. Anschließend wurden daraus zwar keine pluripotenten Stammzellen, worüber der Entwicklungsbiolge seinerzeit ohne die Molekularbiologie  nichts wissen konnte, aber immerhin wandelten sich zu Nervenzellen um. Wie viele Experimente der Embryologie aus dieser Zeit, auch die von Hans Spaeman, blieb das Wissen allerdings Jahrzehnte lang verschollen. Über die erstaunliche Plastizität vermeintlich fertig entwickelter, ausgereifter Zellen der Organismen sollte die Welt erst Jahrzehnte später erfahren.

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