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Onkologie : Zwei Terabyte pro Patient

  • -Aktualisiert am

Big Data kann helfen, Leben zu retten. Aber nur, wenn man die Informationsflut bewältigt. Bild: Illustration F.A.S.

Ein Gespräch über Big Data in der Krebsmedizin mit dem Bioinformatiker Roland Eils und dem Onkologen Christof von Kalle

          Das Magazin „Fortune“ fragte kürzlich: „Kann Big Data den Krebs heilen?“ Sie sind Experten des Deutschen Krebsforschungszentrums und der Universität Heidelberg. Was antworten Sie darauf?

          von Kalle: Nein. Big Data allein kann nichts bewirken. Aber die Methoden der Datenanalyse bieten faszinierende Möglichkeiten, uns alle fassbaren Informationen über die Krebserkrankung unserer Patienten zugänglich zu machen, damit wir am Krankenbett klügere Entscheidungen treffen können. Bis vor fünf Jahren hatten wir nur diffuse Bilder von Tumoren, die Radiologen interpretierten, und Gewebeproben, die Pathologen unter dem Mikroskop studierten. Uns fehlte die molekulare Ebene.

          Was ist jetzt anders?

          von Kalle: Big Data dieser Art kann uns nun zusätzliche Informationen aus der Tumormasse samt Mikroumgebung und Immunsystem zur Verfügung stellen. Biologische Prozesse in Krebszellen werden sichtbar. All diese Befunde können den Ärzten helfen, spezifischere Behandlungen anzubieten.

          Herr Eils, was sagen Sie als Bioinformatiker: Kann Software den Krebs besiegen?

          Eils: Ich würde sagen: ja und nein. Ganz sicher wird die Datengrundlage, die wir aktuell schaffen, immens helfen. Mehr Daten, vor allem mehr intelligent aufbereitete Daten ermöglichen zuverlässigere Diagnosen und Therapien. Mich beschäftigt aber auch die Frage, wie wir damit die Krankheit selbst verstehen können. Betrachtet man Big Data als Lernkurve und setzt das Tempo der Datengenerierung in Beziehung zu dem erhofften Erkenntnisgewinn, sieht man: Nach raschem Zuwachs erreichen wir nun eine Plateauphase.

          Warum das?

          Eils: Von einem gewissen Punkt an müssen Sie extremen Aufwand betreiben, um weitere Fortschritte zu erzielen. Die Hochrechnungen schwanken je nach Tumortyp, beim Mammakarzinom beispielsweise reden wir über mehrere zehntausend Brustkrebspatientinnen, deren Tumorproben wir komplett entziffern müssten, bis rund 95 Prozent aller im Erbgut vermuteten Fehler erfasst wären.

          Von solchen Zahlen kann man vorerst nur träumen.

          Eils: Eben. Deshalb bestehen nur zwei Möglichkeiten. Wir müssen entweder schneller oder intelligenter werden. Wollen wir aber noch mehr Proben sequenzieren, wirft das nicht nur Kostenfragen auf, sondern auch solche der Datenverarbeitung, der IT-Infrastruktur.

          Wie sieht Ihre Alternative aus?

          Eils: Mit Hilfe von Big Data müssen wir lernen, systematischer zu vergleichen: Worin ähneln oder unterscheiden sich die verschiedenen Krebstypen? Wenn wir in Hirntumoren molekulare Mutationsmechanismen verstanden haben und diese auch bei Hautkrebs aufspüren, dann verstehen wir eher, was in den Tumorzellen prinzipiell passiert. Eine Hypothese der Onkologie lautet ja, dass eine Zelle nicht beliebig viele Möglichkeiten hat, zu entgleisen.

          Wie ist das zu verstehen?

          von Kalle: Es gibt wohl nur eine endliche Anzahl von Mechanismen, die Gewebe wuchern lassen, weil die natürlichen Reparatur- und Kontrollmöglichkeiten außer Kraft gesetzt und die Immunabwehr ruhiggestellt werden müssen. Solche wiederkehrenden Muster lassen sich mittels Big Data aufdecken. Die Patienten haben hoffentlich keine völlig individuellen Tumoren.

          Ertrinken Ärzte dann nicht in einer Datenflut?

          von Kalle: Ganz im Gegenteil, wir freuen uns, endlich mehr über die molekularen Tricks von Krebs zu erfahren, und welche Veränderungen in welchem Tumor vorkommen. Dann können wir mit Methoden der Biologie klären, was das Wachstum der Krebszellen antreibt. Im Grunde setzen wir Big Data als Filter ein.

          Eils: Wir Bioinformatiker müssen die Spreu vom Weizen trennen lernen und anstreben, Befunde aus den Erbgutdaten relevant zu machen für die Behandlung der Patienten. Wenn wir jetzt über Daten sprechen, sind hauptsächlich Erbgutsequenzen gemeint. Wir kartieren sozusagen den Mutationsraum aller Krebszellen.

          Von welchen Datenmengen reden wir hier?

          Eils: Um präzise Analysen durchführen zu können, müssen wir das Krebsgenom mit dem Erbgut einer normalen Zelle vergleichen. Wir sequenzieren pro Patient mindestens zwei Proben. Eine stammt direkt aus der Tumormasse, eine zweite entnehmen wir dem Blut der Patienten. Sie dient als Referenz, anhand der wir die genetische Variabilität der Patienten erfassen. Um Präzision zu erreichen, entziffern wir zudem die Bausteine der DNA nicht nur einmal, sondern zur Sicherheit mehr als hundertmal. Am Ende sind es zwei Terabyte an Informationen pro Patient, die wir prozessieren müssen.

          von Kalle: Allerdings passt die ausgewertete Information einer Krebserkrankung auf einen einfachen USB-Stick. Für den behandelnden Arzt sind die meisten Sequenzdaten irrelevant, er erhält eine bestimmte Auswahl.

          Der Onkologe Christof von Kalle

          Ein Muster verspricht noch keine Heilung. Was hat der Patient von den Analysen?

          von Kalle: Viele Patienten erhalten eine zuverlässigere Diagnose, wenn die Genomdaten mit den klinischen Verläufen zusammengeführt und molekulare Eigenschaften berücksichtigt werden können. Die nächste Stufe erreichen wir, wenn ein Arzt Medikamente auswählen kann, die gezielt gestörte Stoffwechselwege attackieren. Und irgendwann führt das zu einer frühzeitigen Diagnostik, weil sich bestimmte Mutationen mit einfachen Tests im Blutstrom der Patienten nachweisen lassen.

          Robert Weinberg, ein Pionier der molekularen Krebsforschung, sagte kürzlich, ihn würde Big Data faszinieren, aber er sehe bisher keine klare Botschaft, was sie den Patienten bringe. Haben Sie eine?

          Eils: Sicher. Nehmen wir als Beispiel das Pilozytische Astrozytom, einen frühkindlichen Hirntumor. Wir verstehen nach der Sequenzierung von 250 Patienten, was diesen Tumor auslöst, es eröffnen sich damit neue Behandlungsmöglichkeiten. Nach nur drei Jahren Grundlagenforschung sagen Ärzte nun, wir haben diesen Krebs besser verstanden und können betroffene Kinder gezielter therapieren.

          von Kalle: Mit den vielen Daten, die wir heute systematisch erheben, erhalten wir hoffentlich immer öfter neuartige Chancen, Patienten mit dem Tod vor Augen zu helfen.

          Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen, das vom DKFZ und dem Universitätsklinikum Heidelberg eingerichtet wurde, kündigte an, von 2015 an allen Patienten, bei denen es sinnvoll erscheint, die Entzifferung des Krebsgenoms anzubieten. Wie ist das zu erreichen?

          Eils: Wir werden jedem Patienten ein Aufklärungsgespräch anbieten. Wenn wir danach Material aus dem Tumor entnehmen, wollen wir alle relevanten genetischen Daten mit der Krankengeschichte verbinden. Zunächst einmal, um die Grundlagenforschung voranzubringen, im Einzelfall aber auch, um klinische Fragen zu klären.

          Der Bioinformatiker Roland Eils

          Was heißt das konkret?

          von Kalle: Je nach Art der Krebserkrankung suchen wir zunächst oft nach einem Panel von 150 bis 600 Mutationen, von denen bereits bekannt ist, dass sie mit Krebs assoziiert sind und bedeutende Schaltstellen der Entartung darstellen. Dafür ist weniger Gewebe nötig als für eine komplette Sequenzierung, die bei vielen Patienten anschließend in Frage kommt.

          Eils: Wir bauen derzeit die nötige Infrastruktur dafür auf. In diesem Jahr wollen wir das Erbgut von rund 1500 Patienten komplett entziffern. Im nächsten Jahr werden es 500 bis 1000 mehr sein, bis wir in drei Jahren in Zusammenarbeit mit Kollegen in ganz Deutschland von rund 5000 Patienten das Erbgut komplett analysieren können.

          Wie prozessieren Sie diese Datenflut? Wie transportieren Sie erhobene Daten sicher von A nach B?

          Eils: Für solche Fragen gibt es keine Standardlösungen, die müssen für die Krebsmedizin erst entwickelt werden. Derzeit stellen weltweit erst fünf bis zehn Standorte die logistische Infrastruktur für eine genombasierte Onkologie bereit. Heidelberg ist einer dieser Standorte. Alle Zentren leisten Pionierarbeit, was Knowhow und Logistik von Big Data in der Krebsforschung und Therapie angeht. Wir Bioinformatiker brauchen mehr Unterstützung im IT-Bereich. Bei Firmen wie Twitter kümmern sich hundertmal mehr Mitarbeiter um die riesigen Datenströme, als unser Team zur Verfügung hat, obwohl unser Datenaufkommen durchaus vergleichbar ist. Das Investitionsvolumen im IT-Bereich liegt in einem Universitätsklinikum oder aber auch am DKFZ im Bereich von zwei bis drei Prozent. Die Herausforderungen von Big Data in der Onkologie werden immens unterschätzt, in Zukunft müsste man wahrscheinlich eher zehn Prozent in IT investieren.

          Und der Datenschutz?

          Eils: Mit den ethischen und juristischen Fragen beschäftigen wir uns seit Jahren. Der Standort Heidelberg hat mit dem interdisziplinären Marsilius-Projekt klare Richtlinien entwickelt. Auch wenn Patienten einer diagnostischen Sequenzierung zustimmen, würden wir niemals ihre kompletten Genomdaten an Dritte herausgeben. Wir können die Ergebnisse von Analysen und Befunden mit Zustimmung der Patienten anonymisiert für wissenschaftliche Forschung veröffentlichen, aber die Genomsequenzdaten bleiben unter Verschluss.

          Wie gehen die Patienten mit diesem Thema um?

          von Kalle: Die Patienten kommen mit einer Krebserkrankung und wollen mit Nachdruck den Fortschritt voranbringen und wenn möglich von ihm profitieren. Sie werden umfassend über die Risiken und Möglichkeiten aufgeklärt und erhalten bestmöglichen Datenschutz. Ein Medizinethikprojekt geht hier der Frage nach, welche Problemstellungen und Ergebnisse die Patienten wirklich verstehen, wie sie damit umgehen und welcher Teil unserer Kommunikation verbesserungsfähig wäre.

          Wann ist die vollständige Erbgutanalyse derzeit sinnvoll?

          von Kalle: Zum Beispiel um das Mutationsspektrum der Krebsleiden von Kindern zu erkennen. In Deutschland werden Onkologen im Rahmen des Inform-Projektes für jedes Kind eine Komplettsequenzierung anbieten, wenn nach einer ersten Behandlung ein Rückfall auftritt. Das betrifft rund 500 bis 700 Kinder jährlich. Handlungsbedarf sehen wir außerdem bei Krebsformen, die bisher kaum auf Behandlungen ansprechen.

          Eils: Tumoren der Bauchspeicheldrüse etwa. Trotz aller Forschung gibt es keine gezielten Therapien, die Überlebensrate ist schlecht. Wir haben daher angefangen, das Erbgut von möglichst allen Patienten am Universitätsklinikum Heidelberg komplett zu sequenzieren, wenn ihnen ein solcher Tumor chirurgisch entfernt wurde.

          Es finden sich in jeder Zelle unzählige Mutationen. Wie lernt man zu unterscheiden, was die Tumoren antreibt?

          Eils: Das ist eine entscheidende Frage. Deshalb sind die frühkindlichen Tumoren sehr interessant für uns, weil sie noch kaum Kontakt zur Umwelt hatten. Diese Krebszellen zeigen also nur wenige, oft typische Veränderungen. Bei einer 70-jährigen Brustkrebspatientin hingegen ist die Situation schwieriger, in ihrem Leben sind ihr schon einige mutagene Faktoren begegnet.

          Kann Big Data bei älteren Patienten nichts ausrichten?

          von Kalle: Oh doch. Bei Lungenkrebs beispielsweise haben Mutationsmuster die Behandlung verändert. Seit drei Jahren kann man vielen Lungenkrebspatienten eine genetische Diagnostik anbieten, die bestimmte Subgruppen identifiziert und entsprechende Therapien bestimmt. Man entwickelt heute Medikamente auf der Basis der Biologie der Krebszellen, weil man erkennt, welcher Signalweg an- oder abgeschaltet ist oder welches Reparatursystem blockiert wird.

          Wer zahlt künftig für eine Diagnose mit Big Data?

          von Kalle: Zunächst handelt es sich vor allem um Forschung, die künftigen Patienten helfen soll. Und dabei werden wir vom BMBF, dem Land Baden-Württemberg und der Dietmar Hopp Stiftung unterstützt. Zwar wird die Krebsdiagnostik so umfassender und sicherlich auch teurer, aber eine präzisere Diagnose hilft, unwirksame Therapien zu vermeiden und den Patienten unnütze Nebenwirkungen zu ersparen.

          Was kostet die Sequenzierung pro Fall in etwa?

          Eils: Wir liegen bei rund 10000 Euro pro Patient, der IT-Anteil liegt bei 20 bis 30 Prozent. Und vergessen Sie nicht das Personal.

          Wie verbessern Algorithmen nun die Therapie?

          Eils: Manchmal finden sich dieselben Mutationen von Krebstypen, für die bereits zielgerichtete Medikamente existieren, unerwartet bei anderen Tumorerkrankungen. Hier kann man die erprobten Mittel dann versuchsweise einsetzen.

          von Kalle: Eine aus den genetischen Daten gewonnene Hypothese kann in einen Therapieversuch münden. Eine neue Fragestellung der Bioinformatiker kann in eine klinische Studie münden. Und spannend ist die Suche nach Eiweißabschnitten, die durch Krebsmutationen neu entstehen und dem Immunsystem Angriffspunkte liefern könnten, die nur den Krebs treffen. Die Abwehrreaktion ließe sich vielleicht anstacheln.

          Wie ist im Moment der Ablauf?

          Eils: Wenn ein Patient zu uns kommt und wir nach der umfassenden Aufklärung eine Probe erhalten haben, dann wandert die in ein zentrales Labor. Dort wird die DNA der Zellen extrahiert und sequenziert, möglichst schnell und trotzdem präzise, weil der Patient ja auf die Diagnose und den Therapievorschlag wartet. Derzeit vergehen fünf Tage, bis die Genomdaten bei uns ankommen. Dann fangen wir mit der Detailanalyse an.

          Wonach suchen Sie?

          Eils: Mit den Mitteln der Informatik und der Statistik erstellen wir einen Katalog der bekannten und therapierbaren Mutationen, der auf mögliche Therapieansätze hinweisen könnte. Gab es Treffer, werden die Ergebnisse mit einer zweiten Methode bestätigt. Dann beraten wir im sogenannten Tumorboard die weitere Strategie. Dort diskutieren Bioinformatiker mit Medizinern und Biologen über Diagnosen und Therapien.

          Erbgut wird in Heidelberg von extrem leistungsstarken Maschinen analysiert. Die Forscher hoffen, darin Muster zu finden, die die Entstehung von Tumoren erklären könnten.

          Gibt es eine Datenbank, in der alle weltweit aufgespürten Krebsmutationen gesammelt werden?

          Eils: Ansätze zu solchen Datenbanken gibt es schon. Jedoch fehlt oft die Verknüpfung mit klinischen Daten. Schön wäre es, wenn wir in näherer Zukunft so eine Sammlung in Europa hätten oder zumindest in Deutschland. Wir haben uns mit unseren Kollegen aus dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung auf diesen Weg gemacht. Sinnvoll ist eine Bibliothek, die erfasst, wie sich das individuelle Mutationsspektrum für den Patienten auswirkte: Was ist aus unserem Therapievorschlag geworden, wie ging es mit dem Krebsleiden weiter? Wir schaffen es noch nicht, alles, was Onkologen wissen, im Moment der Entscheidung am Krankenbett verfügbar zu halten. In Heidelberg bauen wir derzeit selbstlernende Systeme auf, die mit harten Daten und Erfahrung Wissen schaffen.

          von Kalle: Wir wollen eine Art Daten-Warenhaus erstellen, wo molekulare und klinische Daten zusammenfließen, damit Ärzte erkennen können, bei welchem Patienten welche Therapien angeschlagen haben und wo nicht. Wo traten Metastasen auf? Haben wir das Muster eines Tumors schon einmal gesehen? Was wissen wir über das Schicksal früherer Patienten? Erst wenn alle Datensätze verknüpft sind, können wir daraus noch bessere Behandlungen ableiten.

          Computer schlagen den Menschen beim Schach. Bald auch in der Onkologie?

          Eils: Wenn es um den simplen Abgleich von genetischen Profilen geht, dann ist ein Computer schneller und präziser. Aber am Ende kann er keine Diagnose- und Therapieentscheidungen fällen und sollte das auch nicht tun.

          von Kalle: Computer sollen die Ärzte nicht schlagen, sondern ihnen die besten verfügbaren Informationen anbieten. Ein Tumorpatient besteht nicht aus Daten. Zudem sind mit der Genomsequenzierung längst nicht alle Rätsel gelöst.

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