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Foto: Andreas Pein

Auf dem Kriegspfad im eigenen Körper

Von EDDA GRABAR (Text) und ANDREAS PEIN (Fotos)
Foto: Andreas Pein

26. Januar 2022 • Vom Prinzip der mRNA-Impfung könnten künftig viele Patienten profitieren, wenn man es mit maßgeschneiderten Immunzellen kombiniert.

Diese Geschichte beginnt am 14. September 1990 in einem Vorort von Washington. Da sitzt eine Vierjährige mit ihren Eltern beim Arzt und ahnt nicht, dass sie Geschichte schreiben wird, weil sie als erster Mensch eine Gentherapie erhält. Ashanti De Silva ist damals vier Jahre alt und leidet an einem Immundefekt: Sie kann kaum T-Zellen ausbilden. Die aber braucht der Körper, um vor allem Viren, Pilze und auch Bakterien abzuwehren. Sie ist dem Tod näher als dem Leben. Als ihre Eltern hören, dass ein Mediziner Kinder mit diesem Leiden für eine neuartige Therapie sucht, zögern sie nicht.

Deshalb sitzen sie an jenem Freitag bei dem Arzt und Genetiker French Anderson an den National Institutes of Health in Bethesda. Einige Wochen zuvor hat er Ashantis letzte im Körper verbliebene T-Zellen entnommen, sie mit einem Virus infiziert, das eine funktionierende Variante ihres defekten Gens trägt. Die manipulierten T-Zellen sollen das Mädchen heilen. Nur die verwegensten Mediziner ahnen, dass dieses Experiment zwanzig Jahre später ein neues Zeitalter der Krebsmedizin einleiten wird: die CAR-T-Zelltherapie. Bislang profitieren davon erst wenige Hundert Patienten in Deutschland. Doch mRNA, das Molekül, das in der Corona-Pandemie die Welt vor einer noch schlimmeren Katastrophe bewahrt, kann nun daraus eine wirksame Behandlung für viele Krankheiten machen.

Leipzig, 31 Jahre, vier Monate und drei Tage später: Hermann Meißner (Name von der Redaktion geändert) denkt oft darüber nach, warum er den Krebs nicht spürte. Warum es keine Zeichen gab. Der 58-Jährige liegt auf der Station KTE für zelluläre Therapie am Universitätsklinikum Leipzig und wartet Mitte Januar 2022 auf seine T-Zellen, wie Ashanti 1990. Meißner hat Blutkrebs, ein Mantelzelllymphom. Das bedeutet, seine B-Lymphozyten verändern sich ohne ersichtlichen Grund bösartig. Weil sich die Tumorzellen in der Mantelzone der Lymphknoten sammeln, ohne Schmerzen zu verursachen, fällt die Erkrankung mitunter erst auf, wenn die Lymphknoten so groß sind, dass sie auf andere Organe drücken oder förmlich hineinwachsen. Bei Meißner ist es der Magen: 2017 wird der Tumor entdeckt, bereits sieben Zentimeter groß und in Stadium vier. „Endstadium“, sagt er. Sechs Chemotherapien kämpfen die Krebszellen nieder. Sie kommen zurück. Und dann noch einmal. Das alles erzählt er ohne Pathos. Aber auch ohne seine Verletzlichkeit zu verbergen.

Oberarzt Georg-Nikolaus Franke kennt die Tücken eines Mantelzelllymphoms. Er betreut den 58-jährigen Patienten, der am Universitätsklinikum in Leipzig jetzt eine CAR-T-Zelltherapie erhält.
Oberarzt Georg-Nikolaus Franke kennt die Tücken eines Mantelzelllymphoms. Er betreut den 58-jährigen Patienten, der am Universitätsklinikum in Leipzig jetzt eine CAR-T-Zelltherapie erhält. Foto: Andreas Pein
Dass er nichts gemerkt hat, dass sein Blut keine Warnsignale sendete, lässt ihn bis heute nicht los. Georg-Nikolaus Franke nickt. Der Oberarzt kennt die Geschichte. Das sei nicht so ungewöhnlich, sagt er und schaut seinen Patienten an: „Eine Viertelstunde noch, dann geht es los.“ Dann wird in seinem Körper der Kampf von umprogrammierten Abwehrzellen gegen Krebszellen beginnen. Gut gegen Böse.

Das Immunsystem des Menschen ist kompliziert. So, dass selbst Experten sich zuweilen die Haare raufen. Ein Heer aus unterschiedlichen Zelltypen wacht über unsere Gesundheit. „Grob lassen sich zwei Arten unterscheiden“, sagt Patrick Schmidt, Immunologe und Leiter der Arbeitsgruppe „CAR Development“ am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg, „das angeborene und das erworbene Abwehrsystem. Ersteres ist für die schnelle Verteidigung verantwortlich. Seine Zellen patrouillieren permanent durch das Blut und die Gewebe, auf der Suche nach allem, was fremd ist: Bakterien, infizierten Zellen, aber auch Tumorzellen.“

Damit die zelluläre Überwachung funktioniert, trägt jede Körperzelle auf ihrer Oberfläche einen Code aus Proteinen, die sie als körpereigen identifizieren. Die Abwehrzellen scannen ihn auf jeder Zelle, auf die sie stoßen. Stimmt er nicht überein, finden sich Fragmente von fremden oder defekten Proteinen, schlagen sie Alarm. „Das ist das, was wir als eine Entzündung wahrnehmen“, erklärt Schmidt. Wenn der erste Angriff nicht ausreicht, springt die erworbene Abwehr ein: Bruchteile der fremden Proteine werden im Lymphknoten zur Vorlage für die spezifische Immunantwort.
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Zweimal über den Atlantik: Die T-Zellen des Patienten ließ man in den USA für seine Therapie präparieren. Nach ein paar Wochen wurden sie wieder eingefroren und tiefgekühlt in einem speziellen Kryocontainer zurück nach Leipzig geschickt. Hier wird die MTA Gunhild Vogtmann sie nun auftauen und für die Behandlung vorbereiten.

Dazu gehören eben jene T-Zellen, die Ashanti fehlten und auf die Meißner in Leipzig so dringend wartet. Jede dieser T-Zellen hat nur ein Ziel, kann genau eine Art von gefährlichen Zellen erkennen und sie vernichten. Dafür tragen sie Rezeptoren, die virusinfizierte oder tumorartige Zellen zerstören, sobald sie an sie binden. Krebszellen aber haben einen perfiden Mechanismus entwickelt, dieser Vernichtung zu entgehen. „Sie können die Bildung dieser Codes unterdrücken“, sagt Schmidt, „und damit werden sie unsichtbar für das Immunsystem.“

Ende der 1980er-Jahre fragt sich jedoch der israelische Immunologe Zelig Eshhar, ob man dem Abwehrsystem nicht eine Art Brille aufsetzen könnte, damit es den Krebs erkennt. Schließlich war es zuvor schon gelungen, Antikörper in Massen herzustellen, die ebenfalls nur ein einziges Ziel erkennen: monoklonale Antikörper, die heute aus der Krebstherapie nicht mehr wegzudenken sind. Wäre es nicht möglich, den Rezeptor der T-Zelle mit einem Antikörper zu koppeln, der die Tumorzelle erkennt? Eine Chimäre aus Antikörper und T-Zellrezeptor: CAR, die den Krebszellen den Garaus macht?

Es werden noch weitere zwanzig Jahre ins Land ziehen, bis Eshhars Vision das erste Menschenleben rettet. Wieder ist es ein kleines Mädchen, das dieser Geschichte das nächste Kapitel hinzufügt. 2010, im Alter von fünf, erkrankt Emily Whitehead an der schwersten Form akuter lymphatischer Leukämie, ALL. Nach jeder Therapie kehrt der Krebs zurück, aggressiver als zuvor. Im April 2012 wagen die verzweifelten Eltern einen ebenso riskanten Schritt wie die Eltern von Ashanti zwanzig Jahre zuvor. Am Children’s Hospital of Philadelphia entnehmen Ärzte dem Mädchen ebenfalls T-Zellen. Sie bauen diesen mithilfe eines Virus die genetische Information für einen Antikörper ein, der gegen ein Merkmal gerichtet ist, das nur auf B-Zellen zu finden ist, dann lassen sie diese wieder zurück ins Blut fließen. Die Behandlung ist eine Tortur. Emily liegt über Wochen auf der Intensivstation, wo Ärzte versuchen, die Nebeneffekte zu kontrollieren. Aber sie überlebt. Krebsfrei. Bis heute.

Uwe Platzbecker leitet die Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Zelltherapie und Hämostaseologie in Leipzig. Dort werden CAR-T-Zelltherapien angewendet.
Uwe Platzbecker leitet die Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Zelltherapie und Hämostaseologie in Leipzig. Dort werden CAR-T-Zelltherapien angewendet. Foto: Andreas Pein
Es folgen zig weitere Studien. Nicht wenige Patienten sterben an den Folgen der Therapie. Andere leben Jahre, ohne dass der Krebs zurückkommt, und ihre Zahl überzeugt schließlich. 2017 wird die CAR-T-Zelltherapie zunächst in den USA, ein Jahr später auch in Europa zur Behandlung der ALL zugelassen – inzwischen noch für vier weitere Formen von Blutkrebs. Die Kosten liegen jedoch zwischen 250 .000 bis 350 .000 Euro, und die Kriterien für den Zugang der Patienten sind eng gefasst. „Sie ist für jene Menschen reserviert, bei denen der Krebs auch nach zwei bis drei vorherigen Therapien wieder zurückkommt“, sagt Uwe Platzbecker, Leiter der Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Zelltherapie und Hämostaseologie, in der Meißner auf seine T-Zellen wartet. Und da wäre noch der Zellmarker, der stimmen muss: Nur B-Zellen, die auf ihrer Oberfläche Proteine namens CD-19 oder BCMA tragen, lassen sich derzeit erfolgreich bekämpfen, weil sich die angekoppelten Antikörper dagegen richten. Für CD-20 laufen die Studien.

Das alles weiß Hermann Meißner. „Wird das so schlimm wie die letzte Chemo, die von 2019?“, fragt er noch, kurz bevor seine CAR-T-Zellen kommen. Damals, 2019, erhielt er eine Stammzellspende. Zuvor mussten seine eigenen Blutstammzellen abgetötet werden, und das war für ihn, als würde sein Inneres zerfetzt. Nein, beruhigt Platzbecker, damit sei nicht zu rechnen. Arzt und Patient wissen aber, dass womöglich das Abwehrsystem Sturm laufen kann. Im schlimmsten Fall, der inzwischen nur noch selten eintritt.

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie ermittelte, dass vierzehn Prozent der Patienten „intensivpflichtig“ werden, tödlich endet die Behandlung für drei Prozent. In den Anfangsjahren wurde das Risiko mehr als doppelt so hoch eingeschätzt. Was macht den Unterschied aus?

„Ein Leukämie-Kranker im Endstadium hat so viele Krebszellen, dass sie einem zwölf Pfund schweren Tumor entsprechen“
PATRICK SCHMIDT

Das liege an der steilen Lernkurve der Medizin, sagt der Heidelberger Immunologe Patrick Schmidt. Sobald die umprogrammierten T-Zellen ihr Ziel erreichen, findet ein Kampf im Körper statt. Die Fragmente jeder zerstörten Zelle locken Botenstoffe an, die den Körper überall dort, wo sie aufgespürt werden, in einen Brandherd verwandeln. „Ein Leukämie-Kranker im Endstadium hat so viele Krebszellen, dass sie einem zwölf Pfund schweren Tumor entsprechen“, erklärt Schmidt. Würden die alle auf einmal angegriffen, könne das nicht gut gehen. Diese Erkenntnis hat die Strategie der Ärzte beim Einsatz von CAR-T-Zellen drastisch verändert. Nun versucht man die Tumorlast, wie es heißt, also die Zahl der Krebszellen, zunächst auf anderem Wege zu reduzieren.

Seit Mediziner gelernt haben, den gefürchteten Zytokinsturm zu kontrollieren, wächst die Hoffnung, mit umprogrammierten T-Zellen auch jene Tumore behandeln zu können, die in Organen sitzen. Bislang ein vergebliches Unterfangen, denn solide Tumore verfügen über ein breiteres Repertoire an Tricks, sich der Immunabwehr zu entziehen. Zudem waren keine Tumorstrukturen bekannt, die nicht auch auf anderen Körperzellen vorkommen. „Man hat das ja durchaus versucht, aber entweder waren die T-Zellen nicht effektiv genug oder haben auch gesundes Gewebe angegriffen“, sagt Andreas Mackensen, Direktor der Klinik für Hämatologie und Internistische Onkologie in Erlangen. Die Lage schien aussichtslos. Doch nun könnte es anders kommen, und der Grund dafür heißt mRNA. Und es ist ein kleines Mainzer Unternehmen, mit dem Ziel, Krebsimpfungen auf mRNA-Basis zu entwickeln, das auf ein Protein stieß, das offenbar nur bestimmte Tumoren kennzeichnet. Das Protein heißt Claudin-6, das Unternehmen Biontech.

Noch tiefgekühlt, wird mehrfach überprüft, ob es sich hierbei um die richtigen Zellen handelt
Noch tiefgekühlt, wird mehrfach überprüft, ob es sich hierbei um die richtigen Zellen handelt Foto: Andreas Pein

Claudin ist für Biontech wie ein gutes Omen. Lange bevor sie mit dieser Firma bekannt wurden, gründeten Özlem Türeci und Uğur Şahin ihre erste Firma Ganymed. Dort entwickelten sie einen Antikörper gegen ein anderes Claudin-Molekül. Das Projekt verlief so vielversprechend, dass Ganymed 2018 für 1,4 Milliarden Euro an einen japanischen Pharmakonzern ging. Der Antikörper steht inzwischen kurz vor der Zulassung. Das Claudin-6, auf das sie sich jetzt konzentrieren, findet sich abgesehen von Plazentagewebe wohl vor allem auf Hoden- oder Eierstockkarzinomen, seltener auch auf Magen- und Lungentumoren. In Mainz kam man auf die Idee, einen passenden Antikörper zu konstruieren und für eine neue CAR-T-Zelltherapie einzusetzen. Die Tests in Tierversuchen waren so beeindruckend, dass sich Uğur Şahin auf die Suche nach Medizinern machte, die mit ihm eine klinische Studie an Patienten anstoßen würden.

„Ich war ehrlich gesagt zunächst etwas skeptisch, ob das funktioniert“, gibt Mackensen unumwunden zu. Aber er ließ sich darauf ein – und ist heute noch verblüfft: Bei neun von zehn Krebspatienten ließen sich die Tumoren ganz oder zumindest teilweise zurückdrängen. Bei einem Teil der Probanden setzen die Biontech-Gründer einen zweiten Trick ein: Die Kranken erhalten zusätzlich eine speziell entwickelte Claudin-mRNA-Impfung. „Man weiß, dass bei einem Teil der Patienten die CAR-T-Therapie versagt, weil ihre Immunzellen zu erschöpft sind, um die Krebszellen noch anzugreifen“, erklärt Mackensen. Die mRNA-Impfung soll dafür sorgen, dass sie frisch und kampfbereit bleiben. „Wir müssen abwarten, wie lang der Effekt anhält“, sagt er, das Zwischenergebnis sei aber schon spektakulär.

Es ist ein erster Versuch. Einer, der die Tür zu anderen Krankheiten öffnet, nicht nur zu Krebs. Da gibt es eine junge Frau an seiner Klinik, die an schwerstem Rheuma, systemischem Lupus erythematodes, leidet. Die Gelenke, Nieren und andere Organe wurden von ihren Immunzellen angegriffen. Nicht eines der für das Leiden zugelassenen Medikamente half. „Aber wir wussten, dass B-Lymphozyten die entscheidenden Immunzellen für die Angriffe sind und das CD-19-Merkmal auf der Oberfläche tragen“, fährt er fort. Warum es also nicht mit CAR-T-Zellen probieren? Im August 2021 veröffentlichte er den Heilversuch im "New England Journal of Medicine". Heute geht es seiner Patientin besser denn je.

Noch eine andere Arbeit verspricht Verheißungsvolles. Bislang nutzen Firmen, die CAR-T-Zelltherapien anbieten, Viren, um die gewünschten Informationen ins Erbgut der T-Zellen zu schleusen. Nun aber gelang das Wissenschaftlern der University of Pennsylvania auf elegantere Art: Sie ließen den Körper sich selbst therapieren, indem sie ihm per mRNA die Bauanleitung verabreichten. Die mRNA gelangt nicht ins Erbgut, sondern wird wieder abgebaut, dadurch ist die Therapie zeitlich begrenzt. Mäuse mit schwachen und vernarbten Herzen wurden auf diese Weise bereits erfolgreich behandelt und erholten sich. Ob dieser Tierversuch je in der Behandlung eines Menschen mündet, muss sich erst weisen. Aber die Tür zu weiteren Anwendungen steht nun weit offen.

Auf dieser völlig unscheinbaren, aber kostbaren Flüssigkeit ruht die Hoffnung des Krebspatienten.
Auf dieser völlig unscheinbaren, aber kostbaren Flüssigkeit ruht die Hoffnung des Krebspatienten. Foto: Andreas Pein
Auf dieser völlig unscheinbaren, aber kostbaren Flüssigkeit ruht die Hoffnung des Krebspatienten. Foto: Andreas Pein
Erst nach der erneuten Kontrolle aller Daten hängt Assistenzarzt Gregor Friedrich den Beutel vorsichtig auf. Jetzt kann die Infusion beginnen.
Erst nach der erneuten Kontrolle aller Daten hängt Assistenzarzt Gregor Friedrich den Beutel vorsichtig auf. Jetzt kann die Infusion beginnen. Foto: Andreas Pein
Erst nach der erneuten Kontrolle aller Daten hängt Assistenzarzt Gregor Friedrich den Beutel vorsichtig auf. Jetzt kann die Infusion beginnen. Foto: Andreas Pein
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Zurück in Leipzig. Kurz nach elf Uhr am 17. Januar 2022 kommen Hermann Meißners CAR-T-Zellen in Leipzig an. Sie sind rund 14 .000 Kilometer gereist, denn die nötigen Umprogrammierungen erfolgen heute größtenteils in den USA: Vor etwa einem Monat wurden T-Zellen dem Patienten entnommen, eingefroren, über den Atlantik geschickt, aufgetaut und mit Viren versetzt, die den Code des Antikörpers in sich tragen, der sie jetzt zu den Krebszellen führen soll. Ein paar Wochen wuchsen sie, dann erst ging es zurück nach Sachsen – transportiert bei minus 160 Grad Celsius. Als sie schließlich in der Klinik ankommen, beginnt ein aufwendiger Kontrollprozess. Ein Assistenzarzt und die medizinisch-technische Assistentin gehen alle Daten durch. Stimmen Name des Patienten, Geburtstag, Erkrankung und Produkt in den Akten überein? Ja. Erst dann wird die wertvolle Fracht ausgepackt. Nun muss es schnell gehen. Wieder ein Check, stimmen auch die Daten auf der Kassette, in der die CAR-T-Zellen liegen, mit den Patientendaten überein? Ja. Jetzt werden die Zellen vorsichtig auf 37 Grad erwärmt – und nach weiteren Minuten ans Bett des Patienten gebracht. Eine letzte Kontrolle: „Wie heißen Sie, wann sind Sie geboren?“, fragt der Arzt. Um 11.47 Uhr tropfen die Zellen in Meißners Blutbahn.

Und Ashanti De Silva? „Es war nicht die Heilung, auf die wir alle gehofft hatten“, sagte sie 2016 in einem Interview, aber die Zahl ihrer T-Zellen nahm weiter zu. Sie muss nach wie vor Medikamente einnehmen, die sie vor Infektionen schützen; offiziell gilt dieser Versuch als gescheitert. „Wenn man aber meine Eltern oder mich fragt, hat es funktioniert. Mein Schicksal war durch meine Diagnose längst besiegelt, aber trotzdem stehe ich hier.“

Unsere Autorin Edda Grabar hat mit Ulrich Bahnsen ein Buch zum Thema verfasst: „Das Ende aller Leiden. Wie RNA-Therapien die Behandlung von Krebs, Herzkrankheiten und Infektionen revolutionieren“ – das jetzt im Januar 2022 erscheint im Quadriga Verlag, 272 Seiten, 20,00 Euro.

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