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Hirnforschung : Nachschub für defekte Nerven

  • -Aktualisiert am

Astrozyten aus der Großhirnrinde: Die Zellkerne sind blau gefärbt, die Astrozyten-Zellkörper grün. Bild: Science Photo Library

Sind schwere Hirnleiden wie Alzheimer oder Chorea Huntington therapierbar, indem man Zellen im Gehirn umprogrammiert? Das Werkzeug dafür jedenfalls nimmt Formen an.

          5 Min.

          Verschwundene oder geschädigte Nervenzellen im Gehirn scheinen von unserem Körper bis zu einem gewissen Teil selbst ersetzt werden zu können. So kann etwa einer Einbuße der Bewegungsfähigkeit entgegenwirkt werden. Für Schäden am Gehirn, die unsere Motorik beeinflussen, können Unfälle und Schlaganfälle der Grund sein, aber auch degenerative Erkrankungen können zu Zellverlusten im Gehirn führen. Der Frage, ob dieser Schaden wirklich unwiderruflich ist, stellen sich Forscher seit längerem weltweit; ihre Ergebnisse lassen hoffen.

          Chorea Huntington dient in Experimenten häufig exemplarisch für die Klasse neurodegenerativer Krankheiten. Diese Erbkrankheit des Zentralnervensystems lässt sich bis heute kaum behandeln und führt statistisch etwa 15 Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome zum Tod. Schuld ist eine Genmutation, infolge derer es durch ein fehlerhaftes Protein zu einer Nervenschädigung kommt. Gong Chen von der Jinan University in China und sein internationales Forschungsteam stellen in „Nature Communications“ eine Möglichkeit in Aussicht, verlorene Nervenzellen direkt im Körper durch Umwandlung anderer körpereigener Zellen zu ersetzen. Dafür machten die Forscher sich die umliegenden Astrozyten, eine Gruppe von Gliazellen, zunutze. Gliazellen sind der häufigste Zelltyp in den Gehirnen von erwachsenen Säugetieren und bilden somit theoretisch eine reichhaltige Quelle an körpereigenen Zellen. Dieser Aspekt ist wichtig, denn gerade in der Nutzung körpereigener Zellen und der Vermeidung von Transplantationen liegt die Hoffnung auf neue Heilmethoden.

          Gliazellen galten zunächst vor allem als Stützgewebe des Nervensystems. Doch in den letzten Jahren wurden immer mehr Funktionen der die Neuronen umgebenden Zellen bekannt. Bereits 2002 gelang einer Forschergruppe um Magdalena Götz vom Max-Planck-Institut für Neurologie in München der Nachweis einer Entwicklung von einer bestimmten Art Gliazellen zu Neuronen, hier noch außerhalb von Lebewesen. „Ich halte die Umwandlung von Astroglia in Neurone in der Tat für einen vielversprechenden Ansatz“, sagt Götz über die Arbeit von Chen. Im Jahr 2014 veröffentlichte sie zusammen mit Leda Dimou, derzeit tätig am Neurozentrum der Universität Ulm, Forschungsergebnisse, welche die Funktion von Gliazellen als Vorläuferzellen und Stammzellen stützen. Die Forscherinnen demonstrierten in dieser Studie die Möglichkeiten, die diese Zellen als Quelle für neue Nervenzellen bei der Reparatur von Hirnzellen bieten können.

          Die Schaltzentrale für die Feinmotorik

          Auf diesen Ergebnissen baute Chen unter anderem seine Forschung auf. Darüber hinaus basiert sie auf den Ergebnissen mehrerer Forschungsgruppen, Astrozyten im lebenden Organismus in einem Gehirnareal, dem Striatum, in Neuronen umwandeln zu können. Viele Symptome, die bei Huntington-Patienten beobachtet werden, stehen in engem Zusammenhang mit dem Verlust von bestimmten Nervenzellen im Striatum, welche dort 95 Prozent aller Neuronen ausmachen. Chen gelang die Umwandlung in genau diese speziellen, wichtigen Neurone. Das Striatum ist verantwortlich für einen großen Teil der Aktivierung unserer Arm- und Beinmuskulatur, eine Grundlage für bewusste feinmotorische Bewegungen. Wer zum Beispiel seine Hand bewegen möchte, nutzt meist dafür auch seinen Oberarm. Eine Schädigung des Striatums ist entsprechend folgenreich. Chen übertrug die an gesunden Mäusegehirnen getestete Methode der Umwandlung auf Mäuse mit einem mutierten Huntington-Gen. Genutzt werden zwei Proteine, die anhand von Viren in das Gehirnareal injiziert werden und die die Umwandlung anregen. Bei diesen Proteinen handelt es sich um Transkriptionsfaktoren, die als Initiatoren bei der Vervielfältigung der DNA dienen.

          Erfolgreiche Neurogenese: Rot eingezeichnet ist das neue Neuron, das aus der Umwandlung von Astrozyten  (grün) hervorgegangen ist.

          Die Forscher waren mit ihrer Methode erfolgreich: Die Astrozyten wurden, zumindest unter Laborbedingungen, zu 78,6 Prozent in die gewünschten Neuronen umgewandelt. Doch eine Frage blieb zunächst bestehen: Wenn zahlreiche Astrozyten in Neuronen umgewandelt werden, fehlen diese Astrozyten nicht im System? Dies ist laut Studie nicht der Fall, denn offenbar erleichtert die Umwandlung die schnelle Vermehrung der Astrozyten, weshalb diese zunächst nicht aufgebraucht wurden. Damit die neugeschaffenen Neuronen auch wirksam sind, müssen sie die Funktionen der verlorenen Neuronen erfüllen können. Und tatsächlich konnten Chen und sein Team nachweisen, dass die umgewandelten Astrozyten die erforderlichen Aufgaben übernehmen.

          Aus diesen Ergebnissen folgerten Chen und seine Kollegen, dass die Therapie mit der Umwandlung von Astrozyten den Gewebeschwund im Gehirn bei den an Huntington erkrankten Mäusen reduzieren kann. Sie beobachteten auch, dass sich die Motorik der Mäuse verbesserte. Insgesamt also zeigen die Forschungsergebnisse, dass die Regeneration von Neuronen im Striatum von an Huntington erkrankten Mäusen deren Defizite teilweise aufheben und ihre Lebenszeit verlängern kann. Chen sieht das zukünftige Potential seiner Ergebnisse nicht auf Chorea Huntington beschränkt: „Wir entwickeln eine Gentherapie, um eine Vielfalt an Hirnstörungen wie die Huntington-Krankheit, Alzheimer, Schlaganfälle, amyothrophe Lateralsklerose und viele mehr zu behandeln.“

          Kranke Huntington-Proteine reduziert

          Auch Magdalena Götz findet diesen Therapieansatz vielversprechend, schränkt allerdings ein, dass es sich bei dieser Therapie um keine „Gentherapie im eigentlichen Sinne“ handele. Die Gene, und entsprechend auch ihre Mutationen – wie die für Huntington verantwortliche – sind in allen Zellen gleich. Bei einer Umwandlung körpereigener Zellen, bei der zwar die Funktion, nicht aber die DNA geändert wird, bleiben diese Gene erhalten. Daher werde es zu einem erneuten Verlust des Gewebes kommen. „Ich halte diesen Ansatz für genetische Erkrankungen für nicht besonders geeignet, sondern eher für Schlaganfälle oder sporadische neurodegenerative Erkrankungen.“ Dies wäre allerdings noch immer ein großer Gewinn für die Medizin. Auch Chen sieht das Manko dieser Therapie: „Ein idealer Ansatz könnte die Kombination unseres neuroregenerativen Ansatzes zusammen mit einer Genkorrektur-Technologie sein, um neue gesunde Neurone zu generieren.“

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          Fast gleichzeitig mit den Forschungsergebnissen zur Neuronenregenerierung stellten Forscher um Christopher Pearson vom Hospital for Sick Children in Kanada eine Möglichkeit vor, Mutationen wie die der Huntington-Krankheit rückgängig zu machen. Die Mutation auf dem Huntington-Gen besteht aus der übermäßigen Wiederholung eines Tripletts, einem Aminosäure codierenden Abschnitt auf der DNA. Mehr als 40 neurodegenerative Krankheiten basieren auf dieser Folge einer Mutation. Je länger eine solche übermäßige Wiederholung ist, desto ernster ist meistens die Krankheit.

          Die Forscher berichten in der Zeitschrift „Nature Genetics“  über ein neu synthetisiertes Molekül, Naphthyridin-azaquinolon (NA), das in der Lage ist, bei der Entstehung dieser Erweiterung einzugreifen. Während der Vervielfältigung der DNA, bei der ein DNA-Strang kopiert wird, bilden die durch die Mutation überzähligen Tripletts im neuen DNA-Strang Schlaufen. Speziell an diese Schlaufen aus überzähligen Tripletts bindet NA und führt dort zu einer Kontraktion. Die Kette der überzähligen Tripletts wird so wieder verkürzt. „ Wenn wir auf diese Schlaufenstrukturen der DNA zielen, können wir den Umfang der Wiederholungsmutationen umkehren“, berichtet Pearson, „wir hoffen damit, den Beginn von Huntington und sein Fortschreiten verlangsamen zu können.“

          NA-Injektionen in das Striatum von Mäusen mit Huntington reduzierten in den Experimenten eindeutig die Ansammlung von mutierten Huntington-Proteinen. „Es ist der erste Beweis für ein kleines Molekül, das Verkürzungen bei krankheitsbildenden Erweiterungen in betroffenen Hirnregionen in Lebewesen anregt“, betont Masayuki Nakamori, Mitglied in Pearsons Forschungsteam. NA ist besonders auch wegen seiner Spezifität von Bedeutung: Es bindet ausschließlich am gewünschten Ort und könnte so akkurat und ohne Nebenwirkungen eingesetzt werden.

          Künftige Forschungen werden zeigen, wie gut die Mutationsumkehr durch NA und die Umprogrammierung von Astrozyten bei Menschen wirklich funktionieren und wie Kombinationen der Methoden aussehen könnten. Die erfolgreiche Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie Chorea Huntington scheint jedoch nicht mehr im Bereich der unerreichbaren Träume zu liegen.

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