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Demenz : Wo bitte geht es zum Alzheimer-Medikament?

  • -Aktualisiert am

Geschrumpftes Gehirn (links) eines Alzheimeropfers, rechts die Hirnhälfte eines gesunden Gleichaltrigen. Bild: Foto Nigel Cairns

Die Suche nach einer Arznei gegen Alzheimer kommt kaum voran. Nach einer Welle von Misserfolgen sollten Alternativthesen endlich zum Zuge kommen, das hat auch eine große Konferenz jüngst gezeigt. Ein Gastkommentar.

          4 Min.

          Trotz aller Forschungsbemühungen weltweit fehlt bis heute eine kausale Therapie der Alzheimer-Krankheit. Dabei mangelt es nicht an exzellenten Daten, die seit der Erstbeschreibung der Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen durch Aloys Alzheimer vor über 100 Jahren gesammelt worden sind. Dennoch ergibt sich bis heute kein eindeutiges Bild über die exakte Ursache der Alzheimer-Krankheit. Und die Fehlschläge der auf Amyloid ausgerichteten Therapieansätze in der Klinik verunsichern weiter. Sicher scheint: Alzheimer ist eine komplexe, altersabhängige Krankheit, und es wird keine einfache Lösung geben. Und: Die gängige Amyloid-Kaskaden-Hypothese bleibt den klinischen Beweis für ihre Richtigkeit noch schuldig.

          Sie stand in der Alzheimer-Forschung in den letzten fast dreißig Jahren im Mittelpunkt. Der klinische Wirkansatz dabei ist: Hemmung der Bildung und Aggregation der Amyloid-Plaques sowie Ablagerung oder Abräumen derselben im Gehirn. Die Enzyme, die das schädliche Amyloid aus seinem Vorläufer (APP) herausschneiden, wurden identifiziert. Es wurden Hemmstoffe entwickelt, die in klinischen Studien jedoch keinen positiven Effekt hatten. Auch erste Amyloid-Impfansätze scheiterten.

          Zur letzten Hoffnung auf Heilung durch Impfung wurde zuletzt der Anti-Amyloid-Antikörper Aducanumab. Die präklinischen Daten sind überwältigend und prominent publiziert, klinische Studien wurden initiiert, im Frühjahr 2019 jedoch – nach einer Zwischenanalyse – von der Firma Biogen abgebrochen (siehe F.A.Z. vom 29.3.2019). Ist die Amyloid-Hypothese also falsch?

          Strenggenommen galt diese von Beginn an nur für die vereinzelt vorkommenden vererbten familiären Fälle: Mutationen in den Genen für APP, PS1 oder PS2 führen zu mehr Amyloid-Ablagerungen und zu Alzheimer in jungen Jahren. Über 95 Prozent der Alzheimer-Fälle treten aber sporadisch auf, abhängig vom Lebensalter. Die Extrapolation von der seltenen genetischen Form auf die vielen altersabhängigen Alzheimer-Fälle ist möglicherweise falsch, auch wenn das pathologische Bild nach dem Tod nicht zu unterscheiden ist.

          Amyloid alleine verursacht nicht Alzheimer, Amyloid kann aber Tau-Veränderungen initiieren, die allerdings auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen gefunden werden – ein Beleg für eine eher generelle neuropathologische Rolle des Tau. Alzheimer also als molekularer Erschöpfungszustand des Proteingleichgewichts im Gehirn?

          Bei niedriger Lebenserwartung hat uns der frühzeitige Tod vor der Demenz geschützt. Mit steigendem Lebensalter müssen wir in Kauf nehmen, dass gerade die begrenzt regenerativen Gewebe wie unser Gehirn zeitlebens gezwungen sind, mit den verschiedensten Alzheimer-Risikofaktoren zurechtzukommen. Hierzu gehören Störungen des Blutdrucks und Fettstoffwechsels, Alkoholkonsum, Medikationen, Entzündungen, Gehirntraumata – alles Faktoren, die neben genetischen Prädispositionen das allgemeine zelluläre Proteingleichgewicht stören. Sammeln sich defekte Proteine in der Zelle an und wird dieser allgemeine Protein-Schrott nicht entsorgt, geht es der Zelle schlecht; Altersflecken etwa sind sichtbare Zeichen einer gestörten Proteinhomöostase. Intakte Protein abbauende Systeme – das Ubiquitin-Proteasom-System etwa und die Autophagie – sind die Garanten für eine Homöostase der Proteine. Lange ist bekannt, dass fehlerhafte Transportprozesse sowie eine Fehlfunktion der Autophagie ein sehr frühes Ereignis bei der Entstehung von Alzheimer ist. Eine dauerhafte Unterstützung dieser Abbauwege wäre also ein Weg, unsere Nervenzellen zu entlasten und sie fit und resistent zu machen. Möglicherweise schützt das auch gegen andere neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson.

          Geht es eher um Protein-Homöostase?

          Eine alternative Hypothese zur Entstehung des sporadischen Alzheimer könnte demnach lauten: Die Protein-Homöostase der Nervenzellen wird zeitlebens durch verschiedene Risikofaktoren gefordert und überfordert, was letztendlich zu einer Stress- und Erschöpfungsreaktion führt, die in letzter Konsequenz die Bildung des Amyloids befördert sowie die Verklumpung des Tau-Proteins und den Tod der Nervenzellen. Ist die Proteinhomöostase jedoch bis ins hohe Alter stabil, schadet das regulär gebildete Amyloid den Zellen nicht, und es entstehen dazu auch keine Tau-Fibrillen.

          Diese alternative These würde zahlreiche Befunde erklären, bei denen alte Menschen mit viel Amyloid im Gehirn bis zum Tod ohne kognitive Einbußen sind. Überdies wäre damit auch der kürzlich berichtete Fall einer Frau zu erklären, die, obwohl Trägerin einer Amyloid- und Alzheimer fördernden PS1-Mutation, nicht von Alzheimer betroffen war, zusätzlich aber eine seltene Demenz fördernde Genvariante trug.

          Ob der Grund ihrer Resistenz gegen Alzheimer eine besonders stabile Proteinhomöostase war, ist offen. Konsequent wäre es aber, die Forschung nicht mehr komplett am Offensichtlichen – an Amyloid und Tau – auszurichten, sondern die molekularen Veränderungen der Proteinhomöostase während der Hirnalterung und ihre Regulierbarkeit zu klären.

          Die Erkenntnistheorie fordert die ständige kritische Prüfung von Hypothesen. Genau das geschieht mit Blick auf die Amyloid-Hypothese aus meiner Sicht nicht ausreichend. Scheitern ist Teil der Wissenschaft, negative Resultate sind wichtige Informationen, und wir müssen dranbleiben, gerade wenn es um eine zerstörerische Krankheit wie Alzheimer geht. Aber gleichzeitig müssen wir offen sein für alternative Ansätze. Auch eine eingefahrene und tausendfach präsentierte Hypothese muss hinterfragt, neuen Ideen eine Chance gegeben werden.

          Die Forschung an Amyloid und Tau zu erweitern, nicht wie bisher weiter einzuengen, wäre ein großer Fortschritt; es gibt dazu eine Vielzahl von Ansätzen, die kompatibel sind mit der alternativen Sicht auf die Amyloid-Hypothese. In einer idealen Welt würde man sich jetzt an einen Tisch setzen und ohne unmittelbaren Publikationsdruck und ohne finanzielle Interessen diskutieren. Es geht um Millionen Patienten weltweit.

          Die Chancen stehen so gut aber nicht: Vor wenigen Tagen gab Biogen bekannt, dass zusätzliche Daten und neue Berechnungen der Aducanumab-Studie für eine Untergruppe von Patienten nun doch einen therapeutischen Effekt ergaben. Hatten sich nach dem Bekanntwerden des Abbruchs der Studien neben Enttäuschung auch kritische Töne zur Allgemeingültigkeit der Amyloid-Kaskaden-Hypothese in die Debatte gemischt, könnte es nun wieder anders kommen. Das Motto „Totgesagte leben länger“ macht die Runde, oder wie die amerikanische Website Alzforum reichlich zynisch titelt: „Berichte über meinen Tod sind stark übertrieben“. Und nun? Weiter, immer weiter? Ja, gerne weiter, aber bitte anders.

          Der Autor

          Professor Christian Behl ist Direktor des Instituts für Pathobiochemie an der Universitätsmedizin Mainz und forscht über die Verbindung von Autophagie, Alterung und Neurodegeneration.

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