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Neue Therapien bei Hepatitis C : Das Virus hat eine Achillesferse

  • -Aktualisiert am

Bild: dpa

Gibt es Schutz vor dem chronischen Verlauf der Hepatitis C? Offenbar ja: Neues Wissen über die Genetik könnte nun auch bessere Therapien inspirieren.

          3 Min.

          Die Hepatitis C gilt als die schwerste Form der Leberkrankheit. In etwa achtzig Prozent der Fälle gelingt es dem Immunsystem nicht, den Erreger zu eliminieren, und die akute Phase der Infektion geht in eine chronische Form über, die langfristig zu Leberzirrhose und Leberkarzinom führen kann. Ein bestimmter genetischer Hintergrund scheint allerdings vor dem schweren chronischen Verlauf zu schützen. Einen Grund dafür haben nun Forscher um Adelle McFarland von der University of Washington in Seattle aufgedeckt.

          Im Jahr 2009 zeigten Genomuntersuchungen, dass eine bestimmte Ausprägung des Gens „IFNL3“ nach einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) sowohl vor einem chronischen Verlauf schützt als auch mit einer deutlich besseren Prognose bei einer Behandlung einhergeht. Der Genomabschnitt IFNL3 liefert den Bauplan für das Interferon Lambda 3 – Mitglied einer Gruppe von potenten Abwehrmolekülen. Der Gedanke lag also nahe, dass die Träger der günstigen Variante größere Mengen an dem Botenstoff produzieren und dadurch eine stärkere Immunantwort gegen den Erreger aufbauen können.

          Ausgefeilter Angriffsmechanismus

          Nun bestätigen die Forscher um McFarland die Vermutung. Sie zeigen allerdings, dass dies auf indirekte Weise erfolgt: Die günstige Variante, die von 69 Prozent der Europäer und nur 45 Prozent der Afrikaner getragen wird, führt nicht dazu, dass das Gen aktiver ist, sondern dass die Boten-RNAs, die daraus entstehen und als temporäre Vorlage zur Synthese des Interferons dienen, viel stabiler sind – und vor allem einem ausgefeilten Angriffsmechanismus des Virus entkommen.

          HCV zwingt nämlich seinen Wirt, sogenannte „microRNAs“ zu produzieren, wie die Forscher in der Zeitschrift „Nature Immunology“ berichten (doi: 10.1038/ni.2758). Die kleinen Moleküle, die seit Jahren als Regulatoren bekannt sind, binden an Boten-RNAs, die dadurch deaktiviert werden

          und zur Herstellung von Proteinen nicht mehr zur Verfügung stehen. Bei einer Infektion mit HCV, fanden die Forscher heraus, werden zwei solcher Regulatoren induziert: „miR-208b“ und „miR-499a-5p“ binden sich an IFLN3- Boten-RNAs und senken dadurch die Produktion an Interferon Lambda 3. Bei der günstigen Genvariante werden die microRNAs zwar auch induziert, doch sie kommen nicht zum Einsatz: Eine Veränderung in dem IFNL3-Gen und den abgeleiteten Boten-RNAs verhindert dort ihr Andocken.

          Schwere Herzpathologien

          Die Baupläne für die zwei micro-RNAs befinden sich auf den Genen, aus denen Myosin, ein Bestandteil der Muskelfasern, entsteht. Diese Teile unseres Erbguts sind im Prinzip ausschließlich in den Muskeln des Bewegungsapparats und in den Herzmuskeln aktiv. Doch ihre durch HCV forcierte Aktivierung in der Leber – und die dadurch resultierende abnormale Produktion von Myosin – könne dazu führen, so die Wissenschaftler, dass der Körper mit Antikörpern gegen Myosin reagiert – was zu schweren Herzpathologien führen kann. Ein solcher Zusammenhang zwischen HepatitisC und Kardiopathien war tatsächlich schon beobachtet worden: In einer japanischen Studie mit 700 an Hypertropher Kardiomyopathie erkrankten Patienten wiesen elf Prozent der Probanden eine Infektion mit Hepatitis C auf – eine erheblich höhere Rate als die normale Prävalenz von 2,4 Prozent.

          Die Therapie bei chronischer Hepatitis C besteht bis jetzt aus Interferon-Alpha zusammen mit dem Virostatikum Ribavirin. Dies ermöglicht eine Heilung in vierzig bis achtzig Prozent der Fälle, je nach Genotyp des Virusstammes. Der in Europa am meisten verbreitete Genotyp 1 gilt zum Beispiel als schwerer zu handhaben, für dessen Behandlung wurden im Jahr 2011 die zwei direkt wirkenden antiviralen Substanzen („Direct Acting Antivirals“, DAAs) Telaprevir und Boceprevir zugelassen. In den Vereinigten Staaten wurde vor kurzem Sofosbuvir freigegeben, das in klinischen Studien die Heilungschancen deutlich gesteigert hat. Doch die Forscher beobachten bei HCV das Auftreten von Resistenzen: Das Virus mutiert und verändert die Angriffsstelle, so dass die Inhibitoren ihr Ziel verfehlen. Es könnte deshalb einen sinnvollen Ansatz darstellen, nicht mehr nur virale Proteine anzuvisieren, sondern Moleküle des Menschen, auf die das Virus für eine persistierende Infektion angewiesen ist.

          Schutz gegen den Immunangriff

          Das Konzept verfolgt die dänische Biotech-Firma Santaris seit 2010 mit „Miraversen“ (SPC3649), einem kleinen DNA-Molekül, das miR-122 hemmt. Die microRNA, die ausschließlich in der Leber vorkommt, koppelt sich an das virale Genom und schützt es so gegen einen Immunangriff. Im März dieses Jahres wurden die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Miraversen publiziert, bei der das Medikament an 36 an HCV-Typ I chronisch infizierten Patienten erprobt wurde („New England Journal of Medicine“, Bd.368, S.1685). Bei allen Probanden konnte Miraversen als einzige Therapie die virale Last deutlich vermindern. Bei einigen konnte das Virus nach Ende der fünfwöchigen Therapie nicht mehr nachgewiesen werden – ein Effekt, der allerdings nicht anhielt.

          Ob solche microRNA-Inhibitoren irgendwann einen Weg in die Standardbehandlung von chronischer Hepatitis C finden, ist allerdings noch sehr ungewiss, so Stefan Zeuzem, Direktor der Medizinischen Klinik I des Universitätsklinikums Frankfurt. Im Vergleich zu den zahlreichen vielsprechenden DAAs, die kurz vor der Zulassung stehen, seien dafür noch viele Untersuchungen notwendig. Viele der normalen Funktionen, die microRNAs im Körper erfüllen, liegen nämlich noch weitgehend im Dunkeln.

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