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Neue Methoden der Onkologie : Die Selbstverteidigung gegen den Krebs

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Ein T-Lymphozyt (gelb) bindet an eine Prostatakrebszelle Bild: STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE PHOTO

Die Strategie, bösartige Tumoren mit Hilfe des eigenen Immunsystems zu bekämpfen, erweist sich als erfolgversprechend. Doch nicht immer ist klar, was bei der „Krebsimpfung“ im Immunsystem wirklich vor sich geht.

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          Als ein amerikanischer Journalist Helga G. aus Darmstadt im Jahr 1994 fragte, ob sie wüsste, dass sie einer der berühmtesten Fälle der Krebsforschung sei, antwortete sie verlegen, sie habe auf jeden Fall unzählige Male Blut abgeben müssen. Dass der Krebs, an dem sie litt, sie hätte umbringen können, sei ihr nie wirklich in den Sinn gekommen. 1982 erkrankte Helga G. am malignen Melanom, einer besonders aggressiven Form von Hautkrebs. Als die Chirurgen der Mainzer Uniklinik ihr eine Metastase am Eierstock und die befallenen Nebennieren entfernten, glaubte ihr Onkologe Alexander Knuth, dass sie noch ein paar Monate zu leben habe. Er stand an der Tür des OP-Saals und wartete, dass der Chirurg ihm eine Probe des bösartigen Gewebes übergab. Daran wollte er untersuchen, wie Helga G.s Immunsystem sich mit dem Tumor auseinandersetzte. Mit Hilfe dieser Zellen entdeckten er und der belgische Genetiker Thierry Boon Anfang der neunziger Jahre das erste „Tumorantigen“ – und Helga G. wurde in der Wissenschaft berühmt.

          Mit solchen Proteinfragmenten, die auf Krebszellen vorkommen und die das Immunsystem erkennt, wurde es möglich, Krebsimpfstoffe zu entwickeln, die gezielt den Tumor anvisieren. „MAGE-1“ (für „Melanom Antigen 1“), das mit den Zellen von Helga G. ans Licht kam, war das erste Exemplar von mittlerweile Hunderten von Strukturen, die aus pragmatischen Gründen in zwei Gruppen unterteilt wurden. Die meisten, wie MAGE-1, gehören zu den „Shared Antigens“. Sie haben einen entscheidenden Vorteil: Sie kommen auf vielen Tumoren und in vielen verschiedenen Patienten vor.

          Enttäuschende Ergebnisse

          Deshalb wurden sie zu beliebten Kandidaten für die Erprobung von Krebsimpfstoffen. So startete man etwa mit MAGE-3, einem Verwandten von MAGE-1, das in siebzig Prozent der Melanome und 35 Prozent der Lungenkarzinome vorkommt, viele Studien, in denen man versuchte, das Immunsystem gegen die bösartige Markierung zu lenken – doch meistens mit enttäuschenden Ergebnissen. Zuletzt musste das MAGRIT-Projekt, mit 2300 Teilnehmern die größte klinische Studie bei Lungenkarzinom und der größte Krebsimpfversuch überhaupt, im April vergangenen Jahres abgebrochen werden. Die weitverbreiteten Strukturen sind möglicherweise keine optimalen Impfkandidaten, weil sie aus normalen Körperprodukten stammen und auch auf normalen Zellen vorkommen. Alles, was er kennt, hat unser Organismus gelernt zu schonen – um sich vor Autoimmunangriffen zu schützen.

          Es gibt allerdings eine zweite Gruppe von Tumorantigenen, die sich auf keinem normalen Gewebe finden lassen: „Mutationsantigene“ stammen aus defekten Proteinen, die durch Mutationen im Erbgut der entartetenen Zellen produziert werden. Bald nach MAGE-1 entdeckten Forscher die ersten Exemplare. Doch im Gegensatz zu ihren verbreiteten „Shared“-Gegenstücken sind sie Unikate, die man meistens nur auf einem einzigen Tumor findet. Niemand zog damals ernsthaft in Betracht, für jeden Patienten die individuellen Strukturen in mühsamer Arbeit zu identifizieren, während man viele „Shared“-Kandidaten schon in der Hand hatte.

          Mutationen im Erbgut

          Durch die dramatischen Fortschritte der Sequenzierungstechniken wurde es dann aber möglich, Krebsgenome in relativ kurzer Zeit zu entziffern – wodurch sämtliche Mutationen im Erbgut des Tumors ermittelt werden konnten. Dadurch konnten im Jahr 2012 erste Studien ausschließlich mit Computermodellen einige Mutationsantigene bei Mäusen voraussagen. Eine Impfung mit den benannten Antigenen schützte die Tiere kaum vor einem Fortschreiten der Krankheit. Dennoch erschienen die Mutationsantigene plötzlich als realistische Angriffsziele.

          Ein zweiter Durchbruch trug dazu bei, das Konzept auf den Menschen zu übertragen. 2011 wurde das Medikament „Ipilimumab“ in den Vereinigten Staaten und in Europa bei der Behandlung fortgeschrittener Melanome zugelassen. Ipilimumab gehört zur neuartigen Familie der „Checkpoint-Hemmer“, einer Gruppe von Molekülen, die molekulare Bremsen bei Immunzellen aufheben, wobei sich Abwehrreaktionen des Körpers entfalten. Eine internationale Studie im „New England Journal of Medicine“ hatte 2010 gezeigt, dass knapp zwanzig Prozent von Melanom-Patienten im Endstadium fünf Jahre nach Beginn der Behandlung mit dem Medikament überlebten – Statistiken, die sich bis jetzt in Langzeitstudien bestätigen.

          „Durchbruch des Jahres“

          Inzwischen gilt die „Checkpoint-Hemmung“ als einer der vielversprechendsten Ansätze der Krebsmedizin. Zusammen mit dem Transfer von CART-Zellen – einer anderen Form der Immuntherapie – wurde sie im Dezember 2013 von der Zeitschrift „Science“ zum Durchbruch des Jahres ernannt. In der vergangenen Woche wurde nun bekanntgegeben, dass James P. Allison, amerikanischer Pionier der Checkpoint-Hemmung, und Carl H. June, Entwickler einer Immuntherapie gegen Leukämie, mit dem renommierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstädter-Preis geehrt werden sollen. Der Erfolg der Checkpoint-Hemmer hatte die Wissenschaftler gleichzeitig auch auf eine wesentliche Frage gestoßen: Was unterscheidet die zwanzig Prozent Patienten, die auf die Therapie ansprechen, von den restlichen?

          Ein Lösungsansatz kam 2013 aus dem Labor von Ton Schumacher vom Netherlands Cancer Institute in Amsterdam. Aus dem Tumorgenom eines Patienten, der auf Ipilimumab besonders gut angesprochen hatte, ermittelten die Forscher mit dem in der Maus etablierten Computermodellverfahren zwei potentielle Mutationsantigene. Blutuntersuchungen zeigten, dass eins der zwei Antigene tatsächlich vor Beginn der Behandlung ins Visier des Immunsystems geraten war. Unter Ipilimumab verstärkte sich die Immunreaktion um den Faktor fünf. Die Studie im „Journal of Clinical Oncology“ (Bd. 31, S. e439) trug dazu bei, ein Paradigma in dem Feld zu etablieren, dem sich immer mehr Forscher anschließen. Es besagt, dass Checkpoint-Hemmer vor allem dann einen Effekt haben, wenn der Körper schon vor der Behandlung in der Lage war, eine Reaktion gegen den Tumor in Gang zu setzen, und wenn diese sich gegen Mutationsantigene richtet („Nature“, Bd.515, S.577).

          Ähnlichkeit mit Antigenen von Hepatitisviren

          Belegen lässt sich die Aussage unter anderem dadurch, dass die neuen Medikamente vor allem bei Melanom und Lungenkrebs Wirkung zeigen, zwei Krebsarten, bei denen oft UV-Strahlung und Tabakkarzinogene besonders viele Mutationen hinterlassen haben. Vor kurzem fand die Gruppe um Alexandra Snyder vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York eine weitere Auffälligkeit unter Ipilimumab-Responders: Ihre Tumoren waren nicht nur durch eine hohe Last an Mutationen gekennzeichnet, manche der daraus ermittelten Antigene wiesen eine starke Ähnlichkeit mit Antigenen von den Hepatitis-A- oder Cytomegalie-Viren auf – Erregern, die das Immunsystem weiß, effizient anzugreifen („New England Journal of Medicine“, Bd. 371, S. 2189). Könnte also vor allem diese Art von Merkmalen eine Immunreaktion des Körpers gegen Krebs begünstigen?

          „Es gibt keinen Zweifel daran, dass einige Mutationsantigene das Ziel potenter Immunangriffe sein können“, sagt Knuth, inzwischen medizinischer Direktor des National Center for Cancer Care and Research (NCCCR) in Qatar. Doch fraglich ist, wie viele der im Computermodell ermittelten Kandidaten tatsächlich eine Rolle im Körper spielen. Außerdem werden mit der Methode die „Shared Antigens“ vor vornherein ausgeschlossen, da sie nicht aus Mutationen stammen. Frühe Studien zeigten aber, dass zum Beispiel NY-ESO-1 – das am weitesten verbreitete Tumorantigen – auch ein wichtiges Ziel von Checkpoint-Hemmern ist. Die Antigene zu identifizieren, die tatsächlich für die Rückbildung eines Tumors verantwortlich sind, sei entscheidend, so Knuth. Vor allem bei Patienten, die auf Checkpoint-Hemmer nicht ansprechen, streben die Ärzte an, mit dem richtigen Impfstoff dem Immunsystem nachzuhelfen, indem sie die Schutzmechanismen künstlich in Gang setzen.

          Helga G. wurde nicht mit einem Tumorantigen geimpft – die Strukturen waren damals noch nicht identifiziert. Als ihr Zustand sich Ende 1983 trotz Chemotherapie verschlimmerte, entschloss sich Knuth, sie mit ihren eigenen abgetöteten Tumorzellen zu vakzinieren. Vorerst wuchsen die Metastasen weiter, bis sie irgendwann anfingen abzuflauen. Ein paar Wochen später zeigten die Untersuchungen kein Anzeichen der Krankheit mehr. Die starken Immunantworten, die die Forscher später in ihrem Blut fanden, waren alle gegen MAGE sowie andere verwandte Strukturen gerichtet. „Zu behaupten, dass ausschließlich Mutationsantigene relevant sind, wäre genauso falsch, wie zu sagen, Shared Antigens spielen die wichtigste Rolle“, sagt Knuth. „Jeder Patient reagiert anders.“ Laborexperimente und erst recht Computermodelle spiegelten nicht immer, was sich im Körper tatsächlich abspiele.

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