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Neue Methoden der Onkologie : Die Selbstverteidigung gegen den Krebs

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„Durchbruch des Jahres“

Inzwischen gilt die „Checkpoint-Hemmung“ als einer der vielversprechendsten Ansätze der Krebsmedizin. Zusammen mit dem Transfer von CART-Zellen – einer anderen Form der Immuntherapie – wurde sie im Dezember 2013 von der Zeitschrift „Science“ zum Durchbruch des Jahres ernannt. In der vergangenen Woche wurde nun bekanntgegeben, dass James P. Allison, amerikanischer Pionier der Checkpoint-Hemmung, und Carl H. June, Entwickler einer Immuntherapie gegen Leukämie, mit dem renommierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstädter-Preis geehrt werden sollen. Der Erfolg der Checkpoint-Hemmer hatte die Wissenschaftler gleichzeitig auch auf eine wesentliche Frage gestoßen: Was unterscheidet die zwanzig Prozent Patienten, die auf die Therapie ansprechen, von den restlichen?

Ein Lösungsansatz kam 2013 aus dem Labor von Ton Schumacher vom Netherlands Cancer Institute in Amsterdam. Aus dem Tumorgenom eines Patienten, der auf Ipilimumab besonders gut angesprochen hatte, ermittelten die Forscher mit dem in der Maus etablierten Computermodellverfahren zwei potentielle Mutationsantigene. Blutuntersuchungen zeigten, dass eins der zwei Antigene tatsächlich vor Beginn der Behandlung ins Visier des Immunsystems geraten war. Unter Ipilimumab verstärkte sich die Immunreaktion um den Faktor fünf. Die Studie im „Journal of Clinical Oncology“ (Bd. 31, S. e439) trug dazu bei, ein Paradigma in dem Feld zu etablieren, dem sich immer mehr Forscher anschließen. Es besagt, dass Checkpoint-Hemmer vor allem dann einen Effekt haben, wenn der Körper schon vor der Behandlung in der Lage war, eine Reaktion gegen den Tumor in Gang zu setzen, und wenn diese sich gegen Mutationsantigene richtet („Nature“, Bd.515, S.577).

Ähnlichkeit mit Antigenen von Hepatitisviren

Belegen lässt sich die Aussage unter anderem dadurch, dass die neuen Medikamente vor allem bei Melanom und Lungenkrebs Wirkung zeigen, zwei Krebsarten, bei denen oft UV-Strahlung und Tabakkarzinogene besonders viele Mutationen hinterlassen haben. Vor kurzem fand die Gruppe um Alexandra Snyder vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York eine weitere Auffälligkeit unter Ipilimumab-Responders: Ihre Tumoren waren nicht nur durch eine hohe Last an Mutationen gekennzeichnet, manche der daraus ermittelten Antigene wiesen eine starke Ähnlichkeit mit Antigenen von den Hepatitis-A- oder Cytomegalie-Viren auf – Erregern, die das Immunsystem weiß, effizient anzugreifen („New England Journal of Medicine“, Bd. 371, S. 2189). Könnte also vor allem diese Art von Merkmalen eine Immunreaktion des Körpers gegen Krebs begünstigen?

„Es gibt keinen Zweifel daran, dass einige Mutationsantigene das Ziel potenter Immunangriffe sein können“, sagt Knuth, inzwischen medizinischer Direktor des National Center for Cancer Care and Research (NCCCR) in Qatar. Doch fraglich ist, wie viele der im Computermodell ermittelten Kandidaten tatsächlich eine Rolle im Körper spielen. Außerdem werden mit der Methode die „Shared Antigens“ vor vornherein ausgeschlossen, da sie nicht aus Mutationen stammen. Frühe Studien zeigten aber, dass zum Beispiel NY-ESO-1 – das am weitesten verbreitete Tumorantigen – auch ein wichtiges Ziel von Checkpoint-Hemmern ist. Die Antigene zu identifizieren, die tatsächlich für die Rückbildung eines Tumors verantwortlich sind, sei entscheidend, so Knuth. Vor allem bei Patienten, die auf Checkpoint-Hemmer nicht ansprechen, streben die Ärzte an, mit dem richtigen Impfstoff dem Immunsystem nachzuhelfen, indem sie die Schutzmechanismen künstlich in Gang setzen.

Helga G. wurde nicht mit einem Tumorantigen geimpft – die Strukturen waren damals noch nicht identifiziert. Als ihr Zustand sich Ende 1983 trotz Chemotherapie verschlimmerte, entschloss sich Knuth, sie mit ihren eigenen abgetöteten Tumorzellen zu vakzinieren. Vorerst wuchsen die Metastasen weiter, bis sie irgendwann anfingen abzuflauen. Ein paar Wochen später zeigten die Untersuchungen kein Anzeichen der Krankheit mehr. Die starken Immunantworten, die die Forscher später in ihrem Blut fanden, waren alle gegen MAGE sowie andere verwandte Strukturen gerichtet. „Zu behaupten, dass ausschließlich Mutationsantigene relevant sind, wäre genauso falsch, wie zu sagen, Shared Antigens spielen die wichtigste Rolle“, sagt Knuth. „Jeder Patient reagiert anders.“ Laborexperimente und erst recht Computermodelle spiegelten nicht immer, was sich im Körper tatsächlich abspiele.

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