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Gentherapie : Zurück in der Zukunft

  • -Aktualisiert am

Die Natur als perfekter Gen-Techniker

Ist die Modifikation der genetischen Information in lebenden Zellen eigentlich eine Erfindung des Menschen? Diese Frage kann mit einem klaren Nein beantwortet werden. In vielen Beispielen sind mittlerweile Systeme bekannt, in denen lebende Organismen ihre DNA-Sequenz gezielt verändern, um wünschenswerte Eigenschaften hinzuzugewinnen oder Angriffe von außen abzuwehren. Unser Immunsystem ist dazu wahrscheinlich das herausragendste Beispiel.

Solche DNA Rekombinationssysteme kommen der Idealvorstellung einer Gentherapie als einer nebenwirkungsfreien, rein auf den Defekt bezogenen Genchirugie in körperlichen Zellen schon sehr nahe. Der DNA Strang kann gezielt geöffnet, in der Abfolge verändert und wieder geschlossen werden. Allerdings geschieht dies nur an einer vorbestimmten Stelle des Genoms, und es ist diesen Enzymen auch nicht möglich, zusätzliche Information von außen hinzuzufügen. Eine ideale Gentherapie würde unter Verwendung solcher DNA-modifizierenden Enzymen den beim jeweiligen Patienten defekten DNA-Bereich aufsuchen und dort die genetische Sequenz gezielt editieren wollen.

Dieses Luftschloss einer Gentherapie hat in den vergangenen drei Jahren einen großen Schritt in Richtung Realisierung gemacht. Die wesentliche Entdeckung betraf in diesem Fall das Immunsystem von Bakterien. Mit dem als Crispr-Cas9 bekannten System können die eintretenden Nukleinsäuren innerhalb sehr kurzer Zeit als fremd erkannt werden und werden mit Hilfe eines spezialisierten Proteins gezielt zerschnitten.

Gen-Scheren haben noch Mängel

Emmanuelle Charpentier und Jennnifer Doudna haben dieses System entschlüsselt und durch die Abänderung der Matrizen-DNAs als effizientes Genchirurgie-Besteck verfügbar gemacht. Über die Einbringung eigener Crispr-„Fahndungssequenzen“ kann das Cas9-Protein gezielt auf andere Anwendungen umprogrammiert werden. Da dieses Crispr-Cas9- System auch in Säugetierzellen funktioniert und die Ausrichtung auf neue Zielsequenzen so viel schneller funktioniert als bisher, hat es einen extrem schnellen weltweiten Siegeszug durch die Genforschungslabore der Welt angetreten.

Dabei gilt es aber zu bedenken, dass das Crispr-CaS9 System bisher, wie andere in der lebenden Zelle funktionierenden Genscheren, lediglich einen vorprogrammierten Zielort im DNA-Strang aufsuchen kann und dort einen Schnitt setzt. Es ist in seiner jetzigen Konfiguration aber nicht in der Lage, die aufgeschnittenen DNA-Enden festzuhalten, wieder zu verschließen oder gar von außen eingebrachte zusätzliche Sequenzanteile einzufügen.

Diese Schwäche überwindet man für Laboranwendungen heute schon mit einem Provisorium. Für die Anwendungen in der Gentherapie bei Menschen wäre es jedoch Voraussetzung, die Effizienz und Verlässlichkeit des Systems noch einmal deutlich nach oben zu treiben. Nur wenn reproduzierbar gezielt Reparatursequenzen von außen an die entsprechende Stelle geschrieben werden können, kann von einem echten Editieren die Rede sein, und dies ist nach heutigem Stand eben noch nicht effizient erreicht.

n den Forschungslabors der Welt ist unter vielen Spezialisten ein Wettlauf angelaufen, wie dieses Problem zu lösen wäre. Auch hierzu liefert die Natur direkt in menschlichen Zellen selbst Beispiele. So können andere die DNA modifizierende Enzyme, sogenannte Transposasen, Genabschnitte ausschneiden und an einen zufällig ausgewählten anderen Ort versetzen. Andere Enzyme, sogenannte Topoisomerasen, lösen Verwicklungen in langen DNA-Strängen, indem der DNA Strang geöffnet wird, sich abwickelt und danach wieder korrekt zusammengefügt wird. Es erscheint naheliegend, dass man Verbindungen zwischen dem CasProtein und solchen oder ähnlichen Enzymfunktionen herstellen kann. Diese Enzyme würden dann durch Cas9 geführt an der richtigen Stelle aktiv. Man wird dann hoffentlich erreichen können, dass Genchirurgie die defekte Stelle im DNA-Strang kontrolliert aufschneidet, verändert und wieder zusammenfügt. So wird ein echtes Editieren möglich, welches nicht nur auf Reparaturmechanismen beruht, die eine starke Zufallskomponente beinhalten.

Zukunftsmusik? Gewiss. Aber aus bekannten, machbaren Elementen zusammen komponiert. Diese Entwicklungen werden viele Jahre dauern. Aber sie haben begonnen, eine zumindest teilweise in Deutschland mitentwickelte Gentherapie zurück in eine gute Zukunft zu führen.

Der Autor

Der Autor ist Direktor am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg und seit kurzem Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gentherapie.

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