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Genetik : Lauter kleine Geheimnisse rund um die Schizophrenie

  • -Aktualisiert am

Modell eines DNA-Strangs in einem menschlichen Chromosom Bild: dpa

Groß angelegte Populationsstudien haben die genetischen Ursachen von Schizophrenie ins Visier genommen. Schätzungsweise ein Drittel der genetischen Variationen, die bei der Krankheit im Spiel sind, gelten damit als aufgeklärt.

          Zuerst klang es wie ein Befreiungsschlag, die britische Zeitung jubelte: "Entschlüsselt: das Geheimnis der Schizophrenie". Tatsächlich haben Forscher, die in einem Konsortium zusammenarbeiten, erstmals in drei großen Untersuchungen mittels sogenannter genomweiter Assoziationsstudien eine Region im menschlichen Erbmaterial ausfindig gemacht, in der sich Patienten mit diagnostizierter Schizophrenie deutlich von Gesunden unterscheiden. Mehr als 50 Forschungszentren aus vier Kontinenten waren an den jüngsten Untersuchungen beteiligt. Die Ergebnisse sind in diesem Monat in der Zeitschrift "Nature" veröffentlicht worden.

          Zwar lassen Zwillingsstudien schon lange den Schluss zu, dass die Schizophrenie zu rund sechzig bis achtzig Prozent genetisch bedingt ist. Das heißt aber nicht, dass die Kinder der Betroffenen zwangsläufig auch daran erkranken. Hat ein Elternteil eine Schizophrenie, so besteht für das Kind eine Wahrscheinlichkeit von rund zehn Prozent, ebenfalls im Laufe seines Lebens daran zu erkranken. Schon in der zweiten Generation sinkt das Risiko auf drei Prozent - gegenüber rund einem Prozent in der Allgemeinbevölkerung.

          Seltene Variationen bereits bekannt

          Mit genomweiten Assoziationsstudien ist es möglich, das Erbmaterial über alle Chromosomen hinweg systematisch nach Unterschieden im Aufbau und der Sequenz des Genoms zu durchforsten. Bereits im vergangenen Jahr waren drei seltene Variationen gefunden worden, sogenannte Deletionen, bei denen ein ganzes Stück im Erbmaterial fehlt. Diese traten bei Schizophrenen etwas häufiger auf als bei Gesunden.

          Träger dieser Varianten haben ein um fünf bis zehn Prozent höheres Risiko, an Schizophrenie zu erkranken. "Allerdings kamen die drei Varianten zusammengenommen nur bei weit unter einem Prozent der Schizophrenen vor", sagt Dan Rujescu, Molekulargenetiker der Ludwig-Maximilians-Universität München und Mitautor einer Studie, die im vergangenen Jahr ebenfalls in "Nature" veröffentlicht worden war.

          „Snips“ im Visier

          Drei große Forschungszentren in Amerika, Australien, Europa und Asien sind nun der Frage nachgegangen, inwieweit Genvarianten, die bei allen Menschen häufig vorkommen, an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sind. Von deutscher Seite waren das Institut für Humangenetik der Universität Bonn, Epidemiologen des Zentralinstituts für Seelische Gesundheit in Mannheim sowie die Abteilung für Neurobiologie an der Psychiatrie der LMU München daran beteiligt. Die Wissenschaftler hatten Varianten im Visier, bei denen lediglich ein Basenpaar vertauscht ist, sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen, kurz "Snips".

          In drei großen Stichproben verglichen sie die genetische Ausstattung jeweils mehrerer tausend Schizophrenie-Patienten mit der von mehreren tausend Gesunden. In allen drei Studien zeigte sich, dass die häufigen Varianten auf einer Region des Chromosoms 6, der sogenannten MHC-Region, zwar nur einen geringen Vorhersagewert des Erkrankungsrisikos liefern, aber bei Schizophrenen sind sie statistisch klar häufiger zu finden als bei Gesunden.

          Über einige Gene in dieser Region ist bereits bekannt, dass sie maßgeblich die Funktion des Immunsystems beeinflussen. Allerdings befinden sich dort auch Gene mit anderen Funktionen. "Ob tatsächlich die Gene, die das Immunsystem steuern, bei der Schizophrenie eine Rolle spielen, können wir nicht mit letzter Sicherheit sagen", sagt Rujescu. Sollte das allerdings der Fall sein, habe man endlich einen Erklärungsansatz, weshalb Kinder, deren Mütter sich in der Schwangerschaft eine Grippe- oder Maserninfektion zuzogen, statistisch gesehen etwas häufiger an Schizophrenie erkranken.

          Neurogranin und TCE 4

          Die europäische Forschungsgruppe fand heraus, dass Varianten des Gens Neurogranin auf dem Chromosom 11 und des Gens TCF 4 auf Chromosom 18 bei schizophrenen Patienten deutlich häufiger zu finden sind als bei Gesunden. Neurogranin ist unter anderem dafür verantwortlich, dass Verbindungen zwischen Nervenzellen neu hergestellt werden, es spielt beim Lernen und der Gedächtnisbildung eine maßgebliche Rolle. Zudem ist es daran beteiligt, die Aktivität eines bestimmten Rezeptors - den NMDA-Rezeptor - im Gehirn zu regulieren.

          Eine Variation in diesem Gen könnte einen ähnlichen Effekt haben wie die Straßendroge PCP, die unter dem Decknamen "Angel dust" bekannt ist. Von ihr weiß man, dass sie den NMDA-Rezeptor blockiert. Die von den Konsumenten gewünschte Wirkung äußert sich nicht selten mit Symptomen, die von einem akuten Schub der Schizophrenie häufig kaum zu unterscheiden sind - zum Beispiel in Wahnvorstellungen oder Halluzinationen. Das Gen TCF 4 seinerseits spielt bei der Gehirnentwicklung eine Rolle.

          Die Ergebnisse könnten somit Anhaltspunkte liefern, warum bei Schizophrenen die Lernleistungen beeinträchtigt sein können, das Erinnerungsvermögen geringer ausgeprägt ist oder warum es zu Wahnvorstellungen kommt. Wer Träger der entsprechenden Genvarianten ist, muss deshalb aber noch lange nicht schizophren werden. "Aussagen über das Erkrankungsrisiko sind auf Basis dieser Ergebnisse vollkommen unzulässig, da die einzelnen Effekte dieser häufigen Varianten viel zu gering sind", sagte Marcella Rietschel vom Mannheimer Zentralinstitut für Seelische Gesundheit.

          Summierung über die Varianten ist statistisch signifikant

          Die Forschungsgruppe des Internationalen Schizophrenie-Konsortiums um Shaun M. Purcell vom Broad Institute in Cambridge identifizierte insgesamt Tausende von verbreitet vorkommenden Genvarianten. In einer Stichprobe konnten die Genetiker zeigen, dass sich die Schizophrenen von den Gesunden deutlich abgrenzen ließen, wenn sie sämtliche Varianten mit sehr kleinem Effekt gebündelt betrachteten.

          Welche der Varianten allerdings den Unterschied ausmachten, blieb offen. Die Forscher stellten fest, dass sich dieses "Bündel" auch bei Patienten mit bipolarer Störung, bekannt auch als "manisch-depressive Erkrankung", findet. "Das Ergebnis weist auf eine genetische Überlappung der schweren psychischen Störungen der Schizophrenie und der bipolaren Störung hin", sagt Rietschel.

          Schätzungsweise ein Drittel des genetischen Anteils aufgeklärt

          Nach den Berechnungen der Forscher ist damit rund ein Drittel des erblichen Anteils der Schizophrenie aufgeklärt. Mit den genomweiten Assoziationsstudien lassen sich bisher nur die häufigen Varianten des menschlichen Genoms analysieren. Seltene Faktoren sind nicht dingfest zu machen.

          Bis zur vollständigen Entschlüsselung der genetischen Ursachen oder gar der Umweltfaktoren ist es noch ein weiter Weg. Manche mögen die neuen Befunde deshalb gar nicht als Fortschritt erkennen. Markus Nöthen von der Universität Bonn ist dennoch zufrieden: "Jedes Ergebnis aus der Genetik bringt uns näher an die Ursache des Phänomens. Und das ist besonders motivierend, wenn man die biologischen Grundlagen von Krankheiten verstehen möchte." Inka Wahl

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