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Bislang größte Gen-Studie : Die Kartierung der Schizophrenie

  • -Aktualisiert am

Zehntausende Patienten und Kontrollen gaben Blutproben ab. Bild: dapd

Ein internationales Forscherteam hat 108 Orte im Genom entdeckt, die mit der Entwicklung von Schizophrenie assoziiert sind. Die riesige Studie weckt nun die Hoffnung auf Entwicklung neuer Medikamente.

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          Wenn es die Neuroleptika noch nicht geben würde, dann könnte diese Gruppe von Psychopharmaka jetzt entwickelt werden – auf diese Formel bringen die Autoren einer in dieser Woche in der Zeitschrift „Nature“ erscheinenden Studie ihre Ergebnisse (doi:10.1038/nature13595). Forschungsgruppen aus vierzig Instituten weltweit – darunter mehreren deutschen – haben die bislang größte Untersuchung zur Genetik der Schizophrenie vorgelegt. Die Arbeit identifiziert 108 Genorte, die mit Schizophrenie assoziiert sind; 83 davon werden zum ersten Mal in einer wissenschaftlichen Arbeit genannt. Darunter ist auch eine Region im Genom, in der sich DRD2 befindet, das Gen für den Dopaminrezeptor D2, der Angriffsort der Neuroleptika ist. Neuroleptika, die man heute oft „Antipsychotika“ nennt, wurden erst in den fünfziger Jahren per Zufall für die Psychiatrie entdeckt. Nun wird auch durch eine genomweite Assoziationsstudie zweifelsfrei bestätigt, dass Neuroleptika an entscheidenden Punkten ansetzen, die Schizophrenie-Patienten von Gesunden unterscheiden .

          Für die Studie haben die insgesamt 388 Autoren 150000 Datensätze in einem Pool vereint, sie stammten von fast 37000 Schizophreniekranken und 113000 gesunden Kontrollen, die Blutproben abgegeben hatten. Mit Hilfe von „Genotyping Platforms“ ermittelten die Forscher für jeden Probanden eine Million variable Stellen im Genom, die in Form von SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), also als Variationen einzelner Basenpaare im DNA-Strang, augenfällig werden.

          Unterschiede zwischen Gesunden und Kranken

          Auch in der Normalbevölkerung bestehen aufgrund von Mutationen Unterschiede an bestimmten Genorten (Loci). Durch statistische Methoden kommen die Wissenschaftler bei genomweiten Assoziationsstudien wie der aktuellen schließlich zu Aussagen. „Man sucht nach signifikanten Unterschieden zwischen gesunden und kranken Gruppen“, erklärt Erstautor Stephan Ripke vom Stanley Center for Psychiatric Research, das am Broad Institute in Cambridge, Massachusetts, angesiedelt ist, einer Forschungseinrichtung, die zugleich dem Massachusetts Institute of Technology und der Harvard University angehört.

          Seit dem Jahr 2011 haben die Forscher, die sich 2007 innerhalb des damals gegründeten internationalen Psychiatric Genomics Consortium (PCG) in einer Schizophrenie-Arbeitsgruppe zusammenschlossen, regelmäßig über erste entdeckte „Hits“ publiziert. In diesen Studien ging es jedoch zunächst nur jeweils um etwa fünf bis fünfzehn Assoziationen im Genom. Etwa dreißig mit Schizophrenie assoziierte Loci waren bis zur Veröffentlichung der großen aktuellen Studie identifiziert worden.

          Synaptische Plastizität betroffen

          „Die Genorte, die wir gefunden haben, sind breite Regionen“, sagt der Mediziner Ripke. „Bei vielen kann man nicht klar sagen, um welches Gen genau es sich handelt. Wenn man sich das Genom als Buch vorstellt, müsste man sagen, dass wir zu dem Satz hinzeigen können, aber nicht zu dem einzelnen Wort, um das es geht.“ Anders ist das etwa bei DRD2, hier ist die Lage eindeutiger: „DRD2 ist sozusagen ein Ein-Wort-Satz“, so Ripke.

          Die Studie ergab außerdem deutliche Hinweise auf Gene, die in die glutamaterge Neurotransmission involviert sind, also in die nervale Übertragung mit dem Botenstoff Glutamat. Auch die synaptische Plastizität wird von Genen an den aufgefundenen Genorten mitgesteuert. „Von den betreffenden Genen werden Gerüststrukturen für Synapsen beeinflusst“, verdeutlicht Ripke – etwa Dendrite und Axone, die langgestreckten Ausläufer von Nervenzellen. Zudem sind offenbar Gene betroffen, die für Untereinheiten von Kalziumkanälen kodieren. Auch ein altes „Gerücht“ bekommt durch die Studie in „Nature“ neue Nahrung: „Man hat schon zuvor aufgrund epidemiologischer Studien Zusammenhänge zwischen Autoimmunerkrankungen und Schizophrenie vermutet“, sagt Ripke. „Es scheint so, als ob wir das jetzt bestätigen. Gene, die auf bestimmte Bereiche des Immunsystems Einfluss nehmen, kommen überdurchschnittlich häufig in den 108 Gen-Loci vor.“ Insbesondere bestimmte B-Zell-Linien scheinen betroffen zu sein.

          Keine Vorhersagen möglich

          Stephan Ripke, der gerade nach Berlin zurückgekehrt ist und nun von hier sowohl für das Broad Institute als auch für die Klinik für Psychiatrie der Charité forscht, hofft, dass die Studie der psychiatrischen Arzneimittelforschung entscheidende Impulse geben wird. „Wir wussten bisher einige wenige Dinge über die Biologie der Schizophrenie, weil bekannt war, wie die durch Zufall gefundenen Medikamente wirken, die bereits mehr als fünfzig Jahre alt sind. Unsere große Hoffnung ist jetzt, dass man durch den Umweg der Genetik auch die Forschung und Entwicklung im Hinblick auf Medikamente wieder anstoßen kann.“ Von einer Vorhersage der Erkrankungswahrscheinlichkeit anhand der Genetik einzelner Personen sei man aber noch weit entfernt.

          Aber dafür ruhen weitere Hoffnungen auf den neuen Daten. „Die klinische Symptomatik von Schizophrenie-Patienten ist heterogen und bunt“, sagt Mitautor Markus Nöthen, der Direktor des Instituts für Humangenetik der Universität Bonn. „Das deutet darauf hin, dass die Gruppe ätiologisch unterschiedlich ist.“ In Zukunft könne man bestimmte Subgruppen von Patienten analysieren und genetische Zuordnungen treffen.

          Halluzinationen, Wahn, Denkstörungen

          Dabei sei es zum Beispiel denkbar, Schizophrenie-Patienten mit frühem und spätem Krankheitsbeginn auf ihre unterschiedliche Genetik hin zu untersuchen. Man könnte auch Korrelate im Genom für eine starke paranoide Symptomatik oder für den sogenannten „katatonen“ Verlauf suchen, bei dem die Betroffenen in Starre versinken. Schizophrenie beginnt meist im frühen Erwachsenenalter und kann zum einen durch Halluzinationen und Denkstörungen gekennzeichnet sein, aber auch durch sogenannte „Negativsymptome“, also Rückzugsverhalten und Depressivität.

          Testformular zur Psychose-Früherkennung in einer psychiatrischen Ambulanz

          Nöthen steuerte über den von ihm koordinierten Forschungsverbund rund viertausend Datensätze für die Studie bei, die er schon Mitte der neunziger Jahre gemeinsam mit Marcella Rietschel vom Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim zu sammeln begonnen hatte. Schon damals wurden die Patienten auch aufwändig klinisch charakterisiert, eine Ressource, die in kommenden Studien, wenn es etwa um Subgruppen geht, sehr wichtig werden kann. Für Marcella Rietschel, ebenfalls unter den deutschen Autoren, ist neben diesen Aspekten zunächst einmal ein weiterer entscheidend: „Die Studie zeigt ganz deutlich, dass psychiatrische Störungen einen somatischen Ursprung haben – was nicht heißt, dass die Umwelt keine Rolle spielt.“

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