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Autophagie : Irgendwo zwischen Leben und Tod

  • -Aktualisiert am

Bild: IMP Wien

Selbstverstümmelung ist von der Natur vorgesehen. Zellen etwa, die eigene Teile verdauen, helfen Hungerphasen zu überbrücken oder Krebs vorzubeugen. Biologen und Mediziner sind dem Phänomen nun im Genom auf der Spur.

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          Ein bislang wenig beachtetes biologisches Phänomen, die als Autophagie bezeichnete Selbstverdauung, wirkt wie ein Bindeglied zwischen Leben und Tod. So handeln Zellen, die ihre eigenen Proteine oder ganze Organellen verdauen, ohne dabei selbst Schaden zu nehmen. Es ist eine ganz besondere Überlebensstrategie, die in der Entwicklung, aber auch zur Überbrückung von Hungerzeiten eine entscheidende Rolle spielt. Fehler in diesem Prozess können die verschiedensten Krankheiten zur Folge haben, eine erhöhte Infektionsanfälligkeit ebenso wie Nervenleiden, Herzkrankheiten oder Krebs.

          Die Selbstverstümmelung beginnt in speziellen Organellen, den Autophagosomen. Hierbei handelt es sich um Vesikel mit einer doppelten Membran, die Proteine oder auch Organellen wie die Mitochondrien aus dem Zellplasma in ihr Inneres einschließen. Die Autophagosomen verschmelzen dann mit Lysosomen, den reich mit Enzymen ausgestatteten, für die Verdauung zuständigen Organellen der Zellen. In den entstandenen "Bläschen", den Autophagolysosomen, werden die Partikeln schließlich abgebaut und die Grundbausteine zur Wiederverwertung bereitgestellt.

          An die eigene Substanz

          Autophagie hat sich schon zu einem frühen Zeitpunkt der Evolution entwickelt. Bei einfachen Organismen wie den Hefen dient sie in erster Linie dazu, bei Nahrungsmangel die Lebensfunktionen aufrechtzuerhalten. Vieles erscheint indessen auf den ersten Blick paradox. Bei Nahrungsmangel hilft sich die Zelle durch die gesteigerte Verdauung ihrer eigenen Substanz über die Runden, ähnlich wie der Mensch in Hungerzeiten von den eigenen Reserven zehrt. Im Extremfall kann dies jedoch den Tod der Zelle herbeiführen.

          Die Zusammenhänge sind noch längst nicht geklärt, doch die Wissenschaftler beginnen zu verstehen, wie wichtig die äußerst exakte Regulierung der Autophagie ist. Ob die Zelle auch ein eigenes Programm dafür bereithält, sich im Notfall durch Autophagie aufzulösen, oder ob die Selbstverdauung dann in den klassischen programmierten Zelltod, die Apoptose, mündet, wissen die Forscher noch nicht genau. Selbstverdauung und Selbsttötung sind in der Zelle jedenfalls eng vernetzt.

          Gene für die Aufräumarbeit in der Zelle

          Bei höheren Zellen ist die Autophagie vor allem ein Selbstreinigungsmechanismus. Makromoleküle und Organellen werden laufend verdaut, was der Zelle das Erneuern ihrer Teile erleichtert und sie gesund erhält. Die Wissenschaftler haben in den vergangenen Jahren mehr als ein Dutzend Gene ausgemacht, die den Prozess gemeinsam steuern. Wie Daniel Klionsky von der University of Michigan in Ann Arbor und andere Forscher unlängst in der Zeitschrift "Nature" (Bd. 451, S. 1069) dargelegt haben, wirken einige dieser Gene wie Tumorsuppressorgene und begünstigen bei einer Störung die Entstehung von Krebs. Eines (beclin1) ist häufig bei Brustkrebs, Eierstockkrebs oder dem Prostatakarzinom defekt.

          Ebenfalls an der Steuerung der Autophagie beteiligt sind die "Wipi"-Proteine, die Tassula Proikas-Cezanne von der Universität Tübingen entdeckt hat. Bei manchen bösartigen Wucherungen, etwa der Gebärmutter, der Niere, der Bauchspeicheldrüse und beim schwarzen Hautkrebs, fanden sich ungewöhnliche Mengen dieser Regulatoren. Die Forscherin hat anhand eines der Proteine vor kurzem einen Test entwickelt, mit dem sich Autophagie in einzelnen Zellen einfach nachweisen lässt. Markiert man das Protein mit einer fluoreszierenden Substanz, ist unter dem Mikroskop leicht zu erkennen, wie groß das Ausmaß der Selbstverdauung in den Zellen jeweils ist. Das dürfte nicht nur die Erforschung der Autophagie vorantreiben, die bislang kaum direkt nachzuweisen war, sondern auch für das Aufspüren von Krebszellen nützlich sein, deren Autophagie gestört ist.

          Entsorgung im Gehirn

          Eine herausragende Rolle spielt die Selbstverdauung bei der Gesunderhaltung des Gehirns. Mehrere Forschergruppen haben beobachtet, dass Mäuse Nervenleiden entwickeln, wenn man den Prozess in Neuronen unterdrückt. Bei Tieren, die wegen genetischer Defekte an bestimmten Nervenleiden litten, war der Effekt besonders dramatisch. Die Wissenschaftler vermuten, dass sich die Neurone bei gestörter Autophagie nicht von den für die Alzheimer-, Parkinson- oder Huntington-Krankheit charakteristischen toxischen Proteinen befreien können, so dass diese verklumpen.

          Wie Francesco Cecconi von der Universität Rom, Tor Vergata und Beth Levine von der University of Texas in Dallas in der Zeitschrift "Developmental Cell" (Bd. 15, S. 344) erläutert haben, ist Autophagie offenbar auch für die embryonale Entwicklung unerlässlich. In bestimmten Zellen scheint sie die Stoffwechselaktivität zu steuern, in anderen das Überleben zu sichern, etwa wenn die Zellen während der Morphogenese starkem mechanischem oder physiologischem Stress ausgesetzt sind. Nicht zuletzt kann Autophagie dabei helfen, die für einen bestimmten Entwicklungsschritt jeweils erforderlichen Zellbestandteile schnell zusammenzustellen. Das begünstigt Reifungsvorgänge wie die Verpuppung der Fliege.

          Forschungswege

          Auch wenn man nun schon viele der an der Selbstverdauung beteiligten Gene kennt, sind die molekularen Zusammenhänge noch weitgehend rätselhaft. Zu der noch kleinen Gemeinde der Autophagie-Forscher zählen auch zwei deutsche Arbeitsgruppen. Die Tübinger Wissenschaftler untersuchen vor allem die Vorgänge in menschlichen Zellen, in gesunden ebenso wie in entarteten. Göttinger Forscher um Michael Thumm gehen hingegen grundlegenden Mechanismen der Autophagie bei der Hefe nach. Gemeinsam wollen sie das komplexe Phänomen besser verstehen und so neue Wege für die Behandlung von Entwicklungsstörungen und Krankheiten erschließen.

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