Von Sascha Karberg
17. November 2007 Sioux Falls. Kalb Nr. 468 glotzt durchs Plexiglasfenster seiner weißen Zehnquadratmeterbox. Auf einer Farm in Iowa wird der Stier von der Außenwelt abgeschirmt. Nicht, weil er gefährlich wäre, sondern weil er so kostbar ist: Wenn Gutachter es bestätigen, könnte 468 das erste Rind sein, das rein menschliche Antikörper produziert.
Dieses Zuchtziel verfolgt der Klonforscher James Robl mit seiner Biotech-Firma Hematech seit fast zehn Jahren. Aus dem Blut solcher Designer-Kühe will die Firma große Mengen der begehrten menschlichen Antikörper gewinnen. Sie sind quasi Jagdhunde der Körperabwehr, deren medizinischer Einsatz beispielsweise das geschwächte Immunsystem von Aids-Patienten unterstützen kann und Soldaten wie Hilfskräfte vor Infektionen mit Milzbranderregern oder anderen Keimen schützen. Zahlreich sind die Anwendungen, doch deckt die Produktion kaum die dringendsten ab.
Eiweißmoleküle müssen teuer gewonnen werden
Mühsam müssen die hilfreichen Eiweißmoleküle aus dem Plasma von Blutspendern gewonnen werden, die jeweils knapp einen halben Liter zur Verfügung stellen. Bis zu 50.000 Dollar kostet deshalb eine Antikörperbehandlung. Im Gegensatz dazu könnte eine Kuh mindestens zweimal im Monat rund zehn Liter Plasma spenden. Mit Herden von Rindern wie 468 könnte Hematech auf den Weiden Iowas große Mengen der Antikörper produzieren - zum Wohle von Patienten und der Firmenbilanz.
Die Vision des Professors für Tiergenetik ist jetzt fast Realität. Mitte der neunziger Jahre war sie nur ein Gedankenspiel in bierseligen Diskussionen mit Kollegen der Universität von Massachusetts. Nach dem dritten Glas schien es plausibel, eine Kuh für die Produktion menschlicher Antikörper zu nutzen. "Aber es fehlten die Techniken, um die nötigen Veränderungen durchzuführen", sagt Robl heute in seinem großzügigen Büro in Sioux Falls. Platz gibt es genug, aber viel mehr als endlose Maisfelder und verschlafene Städte haben Iowa und South Dakota nicht zu bieten. Das stört Robl nicht. Die Welt des besonnenen Forschers, der auf einer Farm aufwuchs, liegt zwischen DNA-Molekülen und großem Vieh.
Antikörperproduzierende Kühe
In den achtziger Jahren wurde die Methode des Transfers von Zellkernen in Eizellen an Mäusen etabliert. Diese Klontechnik versuchte Robl an Nutztieren umzusetzen, was ihm 1998 an der Universität von Massachusetts gelang. Er klonte zwei Rinder aus gentechnisch veränderten Zellen. Und anders als das verstorbene Klonschaf Dolly verbringen die Bullen George und Charly ihren Ruhestand auf einer Weide zwischen den Städten Sioux Falls und Sioux Center.
Nach diesem Erfolg gründete Robl Hematech mit Sitz in Sioux Falls, South Dakota, um die Idee der antikörperproduzierenden Kühe zu verwirklichen. Er hatte nun die Techniken parat, um das Rindererbgut zu manipulieren. Er wusste allerdings noch nicht, wie er die riesigen Pakete menschlicher DNA übertragen sollte, auf denen die Bauanleitung für Antikörper codiert stehen. Die Gene für die "leichte" und die "schwere" Proteinkette, aus denen sich das charakteristische Y-Molekül der Antikörper zusammensetzt, bestehen je aus bis zu zwei Millionen Bausteinen. Diese Menge an Erbinformation ist nötig, weil bestimmte Abschnitte der Gene herausgeschnitten und neu kombiniert werden, während eine Immunzelle reift. Erst dieses Arrangement sorgt dafür, dass millionenfach Varianten von Antikörpern entstehen, die eindringende Viren und Bakterien im Dienst der Immunabwehr erkennen können. Deshalb müssen die menschlichen Gene komplett in die Designer-Rinder verpflanzt werden. Doch zu Hematechs Gründerzeiten ließen sich erst DNA-Abschnitte von 20 000 bis maximal 100 000 Bausteinen transferieren. Bis Robl von einem japanischen Projekt erfuhr. Forscher des Kirin-Konzerns hatten ein menschliches Kunst-Chromosom entwickelt, das sich mit beliebig großen Erbinformationen bestücken ließ, um es dann in die Zellen zu transferieren. Den Japanern fehlten die Erfahrungen mit Rindern, Schafen oder Schweinen und die entsprechenden Klontechniken, über die wiederum Robl verfügte. Das Ziel, Nutztiere für die Antikörperherstellung einzusetzen, verfolgte man daraufhin gemeinsam. Und seit 2002 ist Hematech eine Tochterfirma des japanischen Pharmakonzerns.
„Im Detail sehr schwierig“
Fern der schicken Biotech-Cluster von San Francisco oder Boston hat sich Hematech niedergelassen: Dort, wo South Dakota an Minnesota und Iowa grenzt - nah der Firma TransOva Genetics in Sioux Center. Zu deren Serviceleistungen gehören die modernsten Zuchtmethoden für Nutztiere, sei es eine künstliche Befruchtung, der Embryotransfer oder Klonen. Das ehrgeizige Hematech-Projekt sprengte die Kapazitäten von TransOva, so dass die Firmen in einem Jointventure 2003 eine eigene Klonfarm bauten. "Das hier ist das größte Klonprojekt weltweit, das jemals gestartet wurde", sagt Robl. Pro Woche werden rund hundert geklonte Embryonen in empfangsbereite Kühe eingesetzt, 4000 im Jahr. Inzwischen seien etwa 15 000 gezeugt worden.
Was so einfach klingt - Gene für Rinder-Antikörper entfernen, menschliche Antikörpergene per Kunstchromosom einsetzen -, ist "im Detail sehr schwierig", bestätigt Heiner Niemann vom Tierzuchtinstitut der FAL Mariensee. Ein Kunststück der Gentechnik, das zuvor niemand gewagt hatte. Denn es müssen alle Antikörper-Gene des Rindes entfernt werden. Reste von Rindereiweiß unter den vielfältigen Antikörpern würden später im Blut von Patienten eine gefährliche Abstoßungsreaktion auslösen.
Für jede Genveränderung wird eine Maus gezüchtet
Im Tierversuch mit Mäusen werden derart komplexe gentechnische Veränderungen nacheinander Schritt für Schritt vollführt. Für jede Genveränderung wird jeweils eine Maus gezüchtet, die mit anders manipulierten Mäusen so lange gekreuzt wird, bis einer der Nachkommen alle gewünschten Veränderungen im Erbgut vereint. Da Kühe erst nach acht bis zehn Monaten geschlechtsreif werden, hätte die Prozedur mehr als zwanzig Jahre gedauert.
Deshalb entwickelte Robl eine neue Strategie: Alle gentechnischen Veränderungen geschehen in einer Zellkultur. Allerdings existieren vom Rind keine jener praktisch unsterblichen embryonalen Stammzelllinien, die so ein Verfahren vereinfachen würden. Robl muss auf Bindegewebszellen, sogenannte Fibroblasten zurückgreifen. "Die sterben nach ein paar Dutzend Zellteilungen und können nicht eingefroren werden", erklärt Niemann. Der Trick: Robl "verjüngt" Zellen, indem er die frisch veränderten Zellen mit Eizellen ohne eigenes Erbgut fusioniert - und somit klont. Aus den entstehenden Embryonen lassen sich wieder Fibroblasten gewinnen. Die verjüngten Zellen können auch eingefroren werden oder gleich für die nächste Manipulation benutzt werden. Einige der geklonten Embryonen dürfen heranwachsen, damit Hematech-Forscher die Folgen der Veränderung untersuchen können. Hier ein paar Black-Angus-Kühe, dort Holsteiner Stiere. Allesamt Klone, die verschiedene Stadien der Genmanipulation verkörpern. Die Klonrinder erfüllen Todd Stahl mit Stolz. Mit einem Miniatur-Geländewagen fährt der Leiter der Klonfarm an den Rindern vorbei und stoppt den Wagen vor einem kleinen Gehege, in dem ein einzelnes Kalb steht. Die Beine zucken, das Fell ist struppig, es hustet keuchend. Kalb Nr. 454 fehlen die Gene, mit denen ein Rind normalerweise Antikörper produziert, und es besitzt auch keine menschlichen Immungene. Vor Krankheiten ist es einigermaßen geschützt, weil es mit Kolostrum gefüttert wird, der antikörpergesättigten Erstmilch. 454 kam wie jeder Klon in der "Separation Unit" zur Welt. Eine Gitterkonstruktion, in der die Leihmutterkühe entbunden werden. "Heute morgen hatten wir vier Kaiserschnitte", sagt Stahl. Das sei hygienischer und könne terminiert werden.
Ein Jahr vom Produktionssystem entfernt
Die neugeborenen Kälber werden untersucht und in "Nursery"- Kammern unter eine wärmende Rotlichtlampe gelegt. Sobald die Klonkälber etwas älter sind, bekommt jedes einen Stall, der aus einer Plastikhütte und etwa neun Quadratmeter Auslauf besteht. Schließlich zeigt Stahl die Box, in der Klonkalb Nr. 468 steht. Das erste Kalb, das statt eigener nur menschliche Antikörper im Blut führt - vermutlich. Robl will das nicht bestätigen, solange die Gutachter der Fachjournale ihr Urteil nicht gefällt haben.
"Wir sind etwa ein Jahr von einem Produktionssystem entfernt, das für kommerzielle Produkte benutzt werden kann", lässt er sich entlocken. Kühe, die menschliche Antikörper produzieren - "eine Gelddruckfabrik", nennt es Christian Erck, Zellbiologe am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig. "Wer so etwas auf der Weide hat, kann Antikörper für unzählige Anwendungen herstellen."
Aber selbst wenn die genetischen Veränderungen wie gewünscht funktioniert haben, gibt es Fallstricke für das Hematech-Vorhaben. "Offenbar gibt es noch Probleme mit der Konzentration der menschlichen Antikörper im Rinderblut", sagt Niemann. Ist diese zu niedrig, bleibt die Plasmaausbeute unrentabel. Und trotz genetischer Ähnlichkeiten von Mensch und Rind unterscheiden sich die Immunsysteme der beiden Spezies. Während die antikörperproduzierenden Immunzellen des Menschen fast ausschließlich aus dem Knochenmark stammen, übernimmt beim Rind die Milz diese Rolle. Außerdem werden Antikörper wie die meisten Eiweißmoleküle im Körper mit Zuckerresten versehen oder anders chemisch modifiziert. Wenn diese Veränderungen nicht nach menschlichem Muster, sondern dem Rind entsprechend passieren, könnten sich solche Antikörper im menschlichen Organismus anormal verhalten.
Kunstchromosom geht wohl nicht verloren
Die Gefahr, dass das Kunstchromosom mit der Zeit verlorengehen könnte, fürchtet Robl nicht mehr, seit er weiß, dass noch nach Jahren 80 Prozent der Rinderzellen das Kunstchromosom tragen. "Und Immunzellen, die das Chromosom verloren haben, werden sowieso aussortiert", sagt Robl.
Lediglich die Debatte um den Rinderwahnsinn BSE brachte den Wissenschaftler aus dem Konzept. Rinderprodukte müssen seither den Generalverdacht entkräften, mit infektiösen Prionen verseucht zu sein. Also entfernte Robl nicht nur die Antikörpergene, sondern auch das Priongen aus dem Erbgut. "Inzwischen lassen sich Prionen herausfiltern, vermutlich brauchen wir die prionfreien Tiere gar nicht", seufzt Robl. Aber selbst das kann ihn so nah am Ziel nicht aus der Ruhe bringen. Er sehe "enthusiastisch" in die Zukunft.
Text: Frankfurter Allgemeine Sonntagszeitung, 11.11.2007, Nr. 45 / Seite 73
Bildmaterial: F.A.Z., Karberg
