Nobelpreisträger-Treffen Die Evolution ist ein schwieriger Patient

In nur achtzig Jahren ist die Weltbevölkerung um fünf Milliarden Menschen gewachsen. Wegen des begrenzten Platzes rückt die Menschheit inzwischen immer dichter an die Wildtierbestände heran. Sie ist auch auf eine immer intensivere Landwirtschaft angewiesen, damit der größer werdende Bedarf an Nahrungsmitteln gedeckt werden kann. Beides liefert unzählige Gelegenheiten für das Entstehen neuer Zoonosen, also Krankheiten, die von den Tieren auf die Menschen übergehen. Gleichzeitig geht die Zahl der neu zugelassenen Antibiotika seit Jahren zurück. Die amerikanische Gesellschaft für Infektionskrankheiten traut nur wenigen Entwicklungskandidaten einen deutlichen Nutzen bei der Bekämpfung der Infektionskrankheiten zu. Der schrumpfenden Zahl an wirkungsvollen Antibiotika stehen immer mehr resistente Keime gegenüber, die die Kliniken schon heute vor große Probleme stellen und viele Todesopfer fordern.

Thomas Steitz und die Ribosomen

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Die latente Gefahr, die von neuen, möglicherweise nicht mehr zu behandelnden Infektionskrankheiten ausgeht, wird auch während der 61.Tagung der Nobelpreisträger in Lindau in dieser Woche mehrfach thematisiert. Thomas A. Steitz von der Yale University in New Haven wird in diesem Zusammenhang über die Bedeutung der Ribosomen sprechen, jener winzigen zellulären Maschinen, deren atomare Struktur ein zentraler Gegenstand der Antibiotikaforschung ist. Der Chemiker Steitz erhielt 2009 zusammen mit Ada Yonath vom Weizmann Institute of Science im Rehovot und Venkatraman Ramakrishnan vom Medical Research Council in Cambridge den Nobelpreis für Chemie für ebendiese Strukturaufklärung.

Ribosomen übersetzen die Sprache der Gene in die Sprache der Eiweiße. Weil kein lebender Organismus ohne Proteine existieren kann, sind Ribosomen, diese filigranen Maschinen, ein idealer Angriffspunkt für Wirkstoffe jeglicher Art, zumal die Ribosomen eines Bakteriums eine andere Größe und Zusammensetzung haben als die Ribosomen eines Menschen. Dadurch wird auch ein selektiver Angriff auf die Bakterien möglich. Mehr als die Hälfte der bislang in der Medizin verwendeten Antibiotika blockieren die Ribosomen. Die große Gruppe der Makrolide, zu denen das Erythromycin gehört, versperren zum Beispiel den Tunnel, durch den die wachsende Proteinkette aus den Ribosomen herausgeleitet wird. Steitz beschreibt diese Wirkung als molekulare Verstopfung, weil der Tunnel in der Anwesenheit eines Makrolid-Antibiotikums mit lauter kurzen Eiweißketten zugeschüttet wird. Eine zweite Gruppe von Antibiotika, die chemisch recht heterogen ist und zu der auch das Chloramphenicol gehört, besetzt den Platz, der nur den Aminosäuren zusteht. Eine dritte Gruppe korrumpiert die Übersetzung der genetischen Information in die wachsende Proteinkette. Die Geschichte der Biowissenschaften zeige, so Steitz, dass man die molekularen Prozesse des Lebens nur dann bis ins letzte Detail verstehen könne, wenn man die atomare Struktur der beteiligten Makromoleküle kenne. Deshalb sei es auch für die Suche nach neuen Antibiotika so wichtig gewesen, zu den atomaren Dimensionen der Ribosomen vorzudringen und sie genau zu beschreiben.

Die Aufklärung der Proteinmaschine

Die groben Details der Proteinbiosynthese sind seit den sechziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts bekannt. Sie stehen in jedem Schulbuch. Die Position der einzelnen Atome kennt man seit elf Jahren. Vierzig Jahre waren nötig, um sich von der elektronenmikroskopischen Grobstruktur an die molekularen Details dieser Nanomaschinen heranzutasten. Das Unterfangen war so schwierig, weil die Ribosomen aus mehreren Ribonukleinsäuren und Dutzenden von Proteinen bestehen und eine große und eine kleine Untereinheit besitzen, also asymmetrisch aufgebaut sind. Ada Yonath legte 1980 das erste, auf einer Röntgenstrukturanalyse basierende Modell der großen Untereinheit vor. Zwischen 1990 und dem Jahr 2000 wurden die Modelle immer feiner, nachdem wichtige technische Probleme geklärt worden waren. 1998 war man bei einer Auflösung von 0,9 Nanometer angekommen, ein Jahr später bei 0,5 bis 0,8 Nanometer und im Jahr 2000 dann bei 0,24 Nanometer. Das entspricht in etwa der Größe eines durchschnittlichen Kohlenstoffatoms. Steitz drang als Erster in diese atomaren Dimensionen vor und publizierte im August 2000 die Struktur der großen Untereinheit des Bakteriums Haloarcula marismortui. Ada Yonath und Venkatraman Ramakrishnan folgten einen Monat später mit der Struktur der kleinen Untereinheit von Thermus thermophilus in gleicher Auflösung. Ein Dreivierteljahr später wurde dann auch die Struktur des aus beiden Untereinheiten bestehenden Ribosoms in einer Auflösung von 0,24 Nanometer publiziert. Seitdem kann die atomare Struktur mühelos und mit und ohne gebundene Antibiotika dargestellt werden.

Doppelstrategie mit Computerhilfe

"Im Fall der Ribosomen hat die Grundlagenforschung zu sehr praktischen medizinischen Anwendungen geführt, die von erheblichem Nutzen für den Patienten sind", sagt Steitz und verweist auf das rationale Design neuer Antibiotika auf der Basis der Strukturinformationen am Computer. Die von ihm mitgegründete Firma Rib-X Pharmaceuticals Inc. in New Haven verfolgt dabei zwei Strategien. Das Unternehmen prüft zum einen, wie bestimmte Antibiotika an das Ribosom binden. Die Wissenschaftler können daraus ableiten, welche Flächen besetzt werden, wo überlappende oder wo angrenzende Bindungsstellen sind, welche Antibiotika gleichzeitig auf einem Ribosom Platz nehmen können und welche sich in die Quere kommen. Auf diese Weise gewinnen sie ein präzises Bild von den funktionalen Räumen auf einem Ribosom und wie diese Räume am besten mit gekoppelten Antibiotika zu besetzen sind. "Je größer die Kontaktfläche zwischen einem Wirkstoff und dem Ribosom ist, desto mehr Mutationen werden nötig sein, damit er wieder abgeschüttelt wird", sagt Steitz. "Deshalb werden gekoppelte Antibiotika, die eine größere Bindungsfläche besetzen, vielleicht nicht so schnell durch Resistenzen unbrauchbar gemacht werden wie ein einzelnes Antibiotikum mit einer kleineren Kontaktfläche." Ein auf diese Weise von Rib-X Pharmaceuticals entwickeltes Antibiotikum ist in der späten Phase der klinischen Entwicklung.

Bei der zweiten Strategie, die das Unternehmen verfolgt, wird die Struktur des neuen Antibiotikums vollständig am Computer designt. Ausgangspunkt ist auch in diesen Fällen das Wissen über die Kontaktflächen und die funktionalen Räume auf dem Ribosom. "Man beginnt mit einem ersten Entwurf und verfeinert diesen dann nach und nach", erklärt Steitz die Vorgehensweise. Auch dazu gibt es schon erste Entwicklungskandidaten aus der Pipeline von Rib-X Pharmaceuticals. "Keine dieser Verbindungen wäre ohne genaue Kenntnis der Ribosomenstruktur gefunden worden", sagt Steitz weiter.

"Allerdings löst die Kenntnis der Struktur nicht per se das wachsende Resistenzproblem. Die Evolution wird jedes neue Antibiotikum früher oder später unbrauchbar machen. Die Aufgabe der Forschung muss sein, rasch für Nachschub zu sorgen. Das ist mit der Kenntnis der molekularen Ribosomenstruktur eher möglich als vorher."