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Röntgenstrukturanalyse Schlafkrankheit im Blitzgewitter

Die Röntgenstrukturanalyse des Enzyms Cathepsin B enthüllt Angriffspunkt gegen den Erreger der Schlafkrankheit. Die Erkenntnisse könnten zur Entwicklung eines besseren Wirkstoffes führen.

© Michael Duszenko / Universität Tübingen Vergrößern Mikroskopische Aufnahme des Trypanosoma brucei Parasiten (hellblau), der die Schlafkrankeit hervorruft umgeben von roten Blutkörperchen (rot).

Einen entscheidenden Angriffspunkt bei der Bekämpfung des Erregers der Schlafkrankheit hat möglicherweise eine deutsch-amerikanische Forschergruppe entdeckt. Ihnen ist es gelungen, mit intensiven Röntgenpulsen die räumliche Struktur des Enzyms Cathepsin B des Parasiten Trypanosoma brucei zu ermitteln und die aktive Stelle, mit der das Eiweißmolekül die Proteine des Wirtsorganismus aufschneidet und zerstört, zu identifizieren.

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Janusköpfiges Enzym

Gelänge es, mit einem Wirkstoff die molekulare Schere des Enzyms zu blockieren, hätte man vielleicht Mittel gegen die Schlafkrankheit in der Hand, von der rund 60 Millionen Menschen vor allem in Afrika betroffen sind. Allerdings kommt Cathepsin B in einer anderen Variante auch beim Menschen und bei Säugetieren vor. Wird das Enzym unspezifisch lahmgelegt, kann das für Patienten gravierende Folgen haben. Mit der Röntgenstrukturanalyse haben die Wissenschaftler unter Leitung von Henry Chapman vom Forschungszentrum Desy bei Hamburg nun charakteristische Unterschiede in der Struktur von Cathepsin B zwischen Mensch und Parasit aufdecken können (“Science“, doi: 10.1126/science.1229663).

Im Fokus des Röntgenlasers

Zur Entschlüsselung der räumlichen Struktur des Enzyms wurden zahlreiche mikrometergroße Kristalle des Biomoleküls mit den intensiven Röntgenpulsen bestrahlt, die von den Proben gestreut wurden. Aus den Beugungsbildern ließ sich schließlich die dreidimensionale Struktur des Enzyms berechnen. Als Röntgenquelle diente der Freie-Elektronen-Laser des Forschungszentrums Slac in Menlo Park (Kalifornien). Er liefert Röntgenpulse mit den derzeit höchsten Energien und Intensitäten. Obendrein sind die Pulse mit einer Dauer von lediglich 70 Femtosekunden (Billiardstelsekunden) äußerst kurz.

Beugungsbild, Röntgenstrukturanalyse © Karol Nass, CFEL Vergrößern Karte aus 200 000 Streubildern: Röntgenuntersuchung enthüllt die 3D-Struktur Gestalt von Cathepsin B des Parasiten Trypanosoma brucei, dem Erreger der Schlafkrankheit)

Kristallgeburt im Labor

Eine große Schwierigkeit bestand darin, eine große Zahl von Kristallen aus dem Enzym herzustellen. Der übliche Weg, bei der die zu untersuchenden Biomoleküle zunächst von Bakterien produziert und anschließend - mit viel Ausschuss - zu größeren Einheiten kristallisiert werden, funktioniert bei Cathespsin B nicht. Die Forscher griffen deshalb zu einem Trick: Sie gewannen die mikrometergroßen Enzymkristalle in vivo aus Insektenzellen. Das hatte den positiven Nebeneffekt, dass das Enzym in seiner natürlichen Konfiguration eingefroren wurde. Dadurch war die aktive Stelle, die sogenannte „Schere“, mit der Cathepsin B andere Proteine zerteilt, durch ein Peptid blockiert und somit deaktiviert. Das ermöglichte es den Forschern in den Strukturbildern des Enzyms die nur schwer zugänglichen Peptid-Bindungsstellen zu identifizieren und somit einen zentralen Angriffspunkt für einen potentiellen Hemmstoff auszumachen.

Springbrunnen im Röntgenstrahl

Um die räumliche Struktur von Cathepsin B bestimmen zu können, mussten Hunderttausende von Beugungsbildern aufgenommen und nachträglich zusammengefügt werden. Jedes Bild lieferte nur ein Teil an Information. Da die Kristalle verdampften, wenn sie von einem Röntgenblitz getroffen wurden, ließen die Forscher Millionen davon in einem feinen Wasserstrahl durch den Strahl des Freie- Elektronen-Lasers rieseln. Die Kristalle waren dabei zufällig im Raum orientiert und lieferten Beugungsbilder aus allen Richtungen.

Quelle: F.A.Z.

 
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