Biophysik Im Maschinenraum des Lebens

Sind Organismen Maschinen? Mitte des 18. Jahrhunderts konnte der französische Arzt Julien Offray de La Mettrie seine Zeitgenossen mit der These vom „L'homme machine“ noch schockieren. Die Provokation lag vielleicht nicht nur in dem materialistischen Weltbild, das La Mettrie daraus glaubte ableiten zu können, sondern auch an dem Umstand, daß die komplexesten Maschinen damals Uhrwerke waren. Und deren Funktionsweise konnte schließlich selbst jeder Lehrling durchschauen.

In Wahrheit sind die Mechanismen jener biologischen Strukturen, auf denen auch unser Erdendasein basiert, so verwickelt, daß die Forscher erst allmählich beginnen, das eine oder andere davon zu verstehen. Denn im Maschinenraum des Lebens surrt eben keine starre Mechanik, vielmehr tanzen dort Moleküle einen unfaßbar komplexen Reigen. Ihre Bühne ist die biologische Zelle, wie sie hundertbillionenfach in uns steckt, und die wichtigsten Protagonisten sind riesige Eiweißmoleküle - die Proteine.

Für die Wissenschaft ist es schon eine gewaltige Herausforderung, einem solchen Riesenmolekül als einzelnem Akteur in dem Reigen auf die Schliche zu kommen. Denen, die sich wie Helmut Grubmüller und seine Mitarbeiter am Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen auf diesen mühevollen Weg gemacht haben, winkt jedoch reicher Lohn. Denn der Proteinkosmos eines Organismus, sein sogenanntes Proteom, steckt voller molekularer Wunderwerke. Manche dieser Moleküle funktionieren wie winzige Maschinen, andere als Sensoren, Signalübermittler oder sogar als Biocomputer.

Chemische Struktur genau entschlüsseln

Wer die Funktion eines Proteins innerhalb der Lebensfabrik enttarnen will, muß zunächst seine genaue chemische Struktur entschlüsseln. Diese kann viele tausend Atome umfassen. Doch das Wissen um die räumliche Konstruktion des Moleküls allein genügt nicht. Wenn Proteine in ihrer Umgebung aktiv sind, verändern sie permanent ihre Gestalt. Ihr molekulares Origami klappt hier ein Faltblatt um, dröselt dort eine Helix auf oder läßt etwas rotieren.

Erst über diese Bewegungen funktioniert das Protein. Die Wissenschaftler würden diese Funktion schnell verstehen können, wenn sie dem Molekül dabei zuschauen könnten. Eigentlich bräuchten sie dazu nur ein sehr gutes Mikroskop, mit dem sie tief in die lebende Zelle hinein zoomen und auf das gewünschte Protein fokussieren könnten. Leider gibt es dieses Supermikroskop nicht, und das wird sich auf absehbare Zeit nicht ändern. Es müßte etwa ein zehntel Nanometer auflösen können, also den millionsten Teil eines zehntel Millimeters.

Die Physik macht es nach wie vor jedem schwer, der so winzige Objekte ganz direkt beobachten will. Es gibt zwar schon seit längerem Techniken, die die Molekülstruktur Atom für Atom aufklären können. Doch sie liefern, vereinfacht gesagt, nur Standbilder. Vor diesen Strukturbildern stehen die Forscher ungefähr wie vor einem Foto, das einen aufgeschnittenen und laufenden Automotor in Langzeitbelichtung zeigt. „Sie würden das Zylindergehäuse sehen“, erklärt Grubmüller, „aber nichts vom Spiel der Ventile oder dem Auf und Ab der Kolben, die auf dem Bild komplett verwaschen wären.“ Aus einem solchen Foto die genaue Funktionsweise des Motors herauszulesen wäre also ziemlich schwierig. Die Biowissenschaftler stehen vor einem ähnlichen Problem. Sie müssen in einem mühsamen Prozeß verschiedene Indizien darüber zusammentragen, was das Protein im wahren Leben treibt. Die Indizien stammen aus der Biochemie, der Biophysik, der Zellbiologie oder der medizinischen Forschung.

Treiben eines Proteins sichtbar gemacht

Diese Beobachtungslücke will Grubmüller füllen. Das Göttinger Team schafft es tatsächlich, das Treiben eines Proteins in einer lebensnahen Umgebung Atom für Atom sichtbar zu machen. „Manche sprechen schon von einem Supermikroskop“, sagt Grubmüller, der selbst jedoch vorsichtig bleibt. Theoretiker wie er durchbrechen die Grenzen der gegenwärtigen Experimentierkunst, indem sie eine virtuelle Molekülwelt erschaffen. Das Göttinger Arbeitsgerät ist ein Computernetzwerk, ein Cluster von 1400 Prozessoren aus normalen PCs. Zusammen bilden sie einen Hochleistungscomputer, auf dem die Forscher das Protein Atom für Atom digital nachbauen. Dann setzen sie es in ein physiologisches Bad aus virtuellen Wassermolekülen und lassen es quasi losleben. Wenn nötig, zupfen sie auch mit einer virtuellen Pinzette am Molekül und schauen, wie es darauf reagiert.

Helmut Grubmüllers Fachgebiet heißt Molekulardynamik-Simulation. Mit der Leistungsexplosion der Computer hat es sich mittlerweile zu einer reifen Disziplin entwickelt. „Wir berücksichtigen praktisch alle Kräfte, die wir kennen“, erklärt Grubmüller, „und lassen sie zwischen den Atomen wirken, ganz wie in der Natur.“ Dazu muß der Göttinger Computercluster oft monatelang rechnen, um gerade mal einen einige Nanosekunden (milliardstel Sekunden) langen Ausschnitt aus dem molekularen Ballett wiederzugeben. Langwierigere Lebensvorgänge oberhalb einer Mikrosekunde (millionstel Sekunde) sprengen - zumindest in detailgetreuer Darstellung - noch die Rechenkraft derzeit verfübarer Computer.

Zu den größten Erfolgen der Göttinger gehört der lebensechte Nachbau eines Moleküls namens F-ATP-Synthase (siehe: Energieversorgung von Zellen: Der kleinste Motor der Welt). Dieses faszinierende Protein ist ein Motor, und zwar der kleinste, den man heute kennt. Er ist nur 250 Nanometer groß, das entspricht etwa einem Zweitausendstel des Durchmessers eines menschlichen Haars. Trotz ihrer zwergenhaften Größe (das griechische „nános“ heißt Zwerg) sind F-ATPasen komplette Motoren. Zu Zehntausenden sitzen sie in den Kraftwerken der Zellen, den Mitochondrien, und bauen dort das Adenosintriphosphat (ATP) zusammen, das universelle Energietransporter-Molekül des Körpers. Bevor die Göttinger sich dieses Schauspiel ansehen konnten, mußte ihr Computercluster die Bewegungen von 200 000 virtuellen Atomen berechnen. Das verschlang ein Jahr Rechenzeit. Das Ergebnis war der erste atomar detaillierte Einblick in die Mechanik dieses Nanomotors.

Wie nahe ist die Simulation an der Realität?

Bei aller Faszination werfen solche Computersimulationen allerdings die Frage auf, wie nahe sie der Realität wirklich kommen. „Anfangs war ich sehr skeptisch“, sagt Ken Dill von der University of California in San Francisco. „Aber ich habe gelernt, daß diese Modelle viel besser funktionieren, als ich dachte.“ Der Professor für Pharmazeutische Chemie leitet ein Team, das ebenfalls auf massive Rechnerleistung setzt. Wie die Göttinger gehört es zu den wenigen Dutzend Gruppen weltweit, die augenblicklich das Fachgebiet vorantreiben.

Molekulardynamik-Simulationen sind im besten Fall so gut wie die Daten, die man hineingibt“, gibt allerdings Mathias Gautel zu bedenken. Der deutschstämmige Professor für Zellbiologie forscht und lehrt am King's College in London und arbeitet mit den Göttingern zusammen. Gemeinsamer Forschungsgegenstand ist ein Baustein aus dem Titin, einem der drei wichtigsten Muskelproteine. Die Titin-Kinase wirkt, so die Vermutung der Londoner, in den Muskeln als mechanischer Sensor. Ab einer gewissen Dehnung der Muskelfasern startet sie eine biochemische Signalkaskade, die das Wachstum des Muskels anregt (siehe: Titin-Kinase: Schalter für das Muskelwachstum). „Das müssen wir jetzt beweisen“, betont Mathias Gautel, „aber Helmut Grubmüllers Molekulardynamik-Simulationen lieferten einen sehr glaubwürdigen Hinweis darauf.“

Gautel bestärkt auch eine seltene genetische Erkrankung in seinem Verdacht. Bei der sogenannten Edstrøm-Krankheit verändert eine Mutation die Wirkung der Titin-Kinase. Vermutlich kann sie deshalb abgenutzte Muskeln nicht mehr regenerieren. Für die Betroffenen hat das tödliche Folgen, denn die besonders stark beanspruchte Atemmuskulatur versagt zuerst. Vielleicht könnten sie von der Lösung des Rätsels um die Titin-Kinase profitieren. Andererseits könnten auch Hochleistungssportler oder Bodybuilder hellhörig werden.

Bisher reine Grundlagenforschung

Aber selbst wenn solche Erkenntnisse einmal dabei helfen würden, Krankheiten zu heilen oder - weniger erwünscht - Methoden zum Nano-Doping zu entwickeln - Arbeiten wie die am Göttinger Max-Planck-Institut sind zunächst einmal reine Grundlagenforschung. Auch schränken die Grenzen der Leistungsfähigkeit ihrer Computer die Möglichkeiten der Molekulardynamiker noch stark ein. Das könnte sich irgendwann ändern, wenn der bisherige Fortschritt der Computertechnik seinen Schwung beibehält. Helmut Grubmüller träumt schon davon, eines Tages ein komplettes Bakterium zu simulieren: „Aber davon“, sagt er, „sind wir noch weit weg!“