Chemie-Nobelpreis Über sieben Wendeltreppen musst du gehen

Am Mittwoch haben Robert Lefkowitz und Brian Kobilka ihr Forschungsgebiet sicherlich am eigenen Leibe zu spüren bekommen. Die Nachricht aus Stockholm, dass ihnen der diesjährige Nobelpreis zuerkannt wurde, dürfte sie gehörig in Aufruhr versetzt und ihren Puls sowie ihren Blutdruck hochgetrieben haben. Gewiss fluteten Adrenalin und andere Stresshormone in beträchtlicher Konzentration durch ihren Körper. Wenige Menschen wissen so genau wie Lefkowitz und Kobilka, was dann auf zellulärer Ebene geschieht. Denn die beiden Forscher haben in bahnbrechenden Arbeiten jene Antennen auf der Oberfläche von Zellen identifiziert, welche die Nachricht der chemischen Boten annehmen und ins Zellinnere weiterleiten. Das hat nicht nur die Neugier von Wissenschaftlern befriedigt. Vielmehr ergaben sich mannigfaltige Ansätze für die Entwicklung von Medikamenten, die sich diesen Antennen anlagern und den Nachrichtenfluss fördern oder unterbinden.

Der Organismus ähnelt einem wohlorganisierten Staat. Alle seine Bürger, Billionen von Zellen, tragen zum Funktionieren des Gemeinwesens bei. Zellen sind in gewisser Weise Individuen. Jede ist in einen Mantel gehüllt, in eine Doppelmembran aus Phospholipiden. Diese fetthaltige Hülle sorgt für die nötige Abgrenzung zur wässrigen Umgebung. Ganz für sich dürfen die Zellen aber nicht bleiben, denn dann könnten sie nicht aktiv zum Gemeinwohl beitragen. Sie müssen auf ihre Umwelt reagieren. Das setzt voraus, dass chemische Nachrichten durch die Membran in das Zellinnere übermittelt werden.

Ein potenter chemischer Botschafter, mit dem Forscher schon Ende des neunzehnten Jahrhunderts zu experimentieren begannen, ist das Adrenalin. Man beobachtete, dass dieses Hormon den Herzschlag beschleunigt, den Blutdruck ansteigen lässt und die Pupillen erweitert. Später ergaben sich Hinweise auf zwei unterschiedliche Arten von zellulären Adrenalin-Bindungsstellen - alpha und beta genannt-, was zur Entwicklung von Betablockern als Herzmedikament führte.

Die Rezeptoren blieben aber im Wesentlichen ein abstraktes Konzept, denn ihre Natur gaben sie nicht preis. Das rief Ende der sechziger Jahre des vergangenen Jahrhunderts einen amerikanischen Medizinstudenten namens Robert Lefkowitz auf den Plan. Während seines Militärdienstes an den National Institutes of Health kam er auf die Idee, Hormone mit einer radioaktiven Substanz zu versehen und auf diese Weise die Bindungsstellen zu finden.

Als Kandidaten wählte er ein Hormon, das seinerseits die Produktion von Adrenalin anregt. Nach mehreren bitteren Rückschlägen kam er schließlich doch ans Ziel. Im Jahr 1970 berichtete er in renommierten Wissenschaftsjournalen über die Entdeckung eines aktiven Rezeptors. Mit seiner Arbeitsgruppe, die er anschließend an der Duke University in North Carolina aufbaute, gelang ihm die Identifizierung weiterer Rezeptoren.

Ein kühner Entschluss

In den achtziger Jahren fasste Lefkowitz einen Entschluss, den man angesichts des damaligen Wissensstandes durchaus als kühn bezeichnen darf. Der Forscher wollte nun im Erbgut des Menschen das Gen für den Beta-Rezeptor ausfindig machen. Da fügte es sich, dass mit Brian Kobilka ein engagierter junger Mediziner in das Team eintrat. Tatsächlich kam man dem genetischen Code für die Adrenalin-Bindungsstelle auf die Schliche. Der Rezeptor, so wurde deutlich, besteht aus einer langen Eiweißkette, die sich siebenmal abwechselnd von außen nach innen durch die Zellmembran windet. Siebenmal - das war für die Forscher ein Aha-Effekt. Denn diese siebenfache Wendel kannte man schon von einem ganz anderen Rezeptor, dem Rhodopsin im Auge.

Sollten die beiden Rezeptoren verwandt sein, obwohl der eine auf ein Hormon, der andere auf Licht anspricht? Diese Vermutung bewahrheitete sich. Inzwischen kennt man eine ganze Familie ähnlicher Rezeptoren.

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Als Signale wirken neben Hormonen und Licht unter anderen auch Duftstoffe und Neurotransmitter. Gemeinsam ist diesen Rezeptoren auch der Mechanismus, mit dem das Zellinnere über die außen aufgenommene Botschaft informiert wird. Als Bindeglieder fungieren sogenannte G-Proteine. Wird der Rezeptor angeregt, ändert er seine Form. Dadurch werden im Innern G-Proteine angelockt und aktiviert, was die Zelle dazu veranlasst, den Befehl auszuführen.

Mit der Isolierung des Gens gab sich Kobilka freilich nicht zufrieden. Nach seinem Wechsel an die Stanford-Universität wollte er Adrenalinrezeptoren, meist Adrenozeptoren genannt, auch „sichtbar“ machen. Für das auf der Beugung von Röntgenstrahlen beruhende Verfahren benötigt man reine Kristalle des zu untersuchenden Eiweißes. Ausgerechnet aus jenen Proteinen, die wie der Adrenalinrezeptor in die Zellmembran integriert sind, lassen sich nur schwer reine Kristalle züchten. Mit seiner Arbeitsgruppe nahm Kobilka diese Hürde. Im vergangenen Jahr konnte er als Krönung sogar „Momentaufnahmen“ des Rezeptors präsentieren. Mehrere Forschergruppen nutzen jetzt die von Kobilka entwickelte Technik dazu, auch von anderen medizinisch interessanten Rezeptoren scharfe Bilder zu erzeugen.