Selbstheilung Wunderheiler - das Geheimnis des Dr. Plattwurm

Schmidtea mediterranea liebt es kalt und dunkel. Wenn Vittorio Sebastiano eine Schale seiner Versuchstiere aus dem Kühlschrank ans Tageslicht holt, entsteht ein Gewusel flüchtender Würmer, genauer gesagt Plattwürmer, auch Planarien genannt. Fliehen aber können nicht alle. Beim Blick durch das Mikroskop zeigt sich ein Schlachtfeld verstümmelter Leiber. Da schleichen vom Schwanz getrennte Köpfe mühsam voran. Andere Stümpfe, denen ihr Haupt abgeschnitten wurde, liegen völlig bewegungslos herum. Sie können das Licht aufgrund fehlender Sinneszellen nicht wahrnehmen, und ohne Gehirn ist auch an Bewegung nicht zu denken.

Erschrecken muß der Besucher am Max-Planck-Institut für Molekulare Biomedizin in Münster nicht. Denn das Gemetzel ist kein Massaker: Aus den millimeterkleinen Stümpfen wachsen nach einigen Tagen neue Schwänze, Köpfe, Augen, ganze Gehirne und alle anderen Organe nach.

Verzweifelt an der Selbstheilungskraft der Versuchstiere

Diese bis heute rätselhafte Remodellierung versehrter Planarien faszinierte zuerst einen deutschen Naturforscher. 1766 berichtete Peter Simon Pallas über diese erstaunlichen Fähigkeiten der Plattwürmer. Auch Charles Darwin faszinierten die wirbellosen Wesen, die bis zu 40 verschiedene Zelltypen nach einer Amputation erneuern. Manche Arten pflanzen sich statt durch Sex sogar allein mittels Regeneration fort. Um aus eins zwei zu machen, klammert sich der Schwanz am Boden fest, während der Kopf nach Kräften so lange am Restkörper zerrt, bis das Muttertier in der Mitte zerreißt. Jedes der beiden - nicht schmerzempfindlichen - Individuen verschließt dann rasch seine Wunden und bildet fehlende Teile per Selbsterneuerung nach.

Die verborgenen Regeln dieses Schauspiels versuchte erstmals der brillante Biologe Thomas Hunt Morgan zu enthüllen - mit seinen berühmten Amputationsversuchen zu Anfang des 20. Jahrhunderts. Je weiter entfernt er den Kopf der Planarien vom Restkörper abtrennte, desto länger dauerte zwar deren komplette Restauration. Aus dem Takt aber brachte Morgan die teilungsfreudigen Plattwürmer nur, wenn er sie bis ans Schwanzende in hauchdünne Scheiben zerschnitt. Erst aus diesen winzigen Endstückchen erwuchsen plötzlich zwei Köpfe statt wie gewohnt Kopf und Schwanz. Woher aber konnte die Schwanzspitze wissen, in welcher Position sie vor der Amputation im Tier lag? Das fragte sich Morgan und vermutete einen Gradienten - also ein Konzentrationsgefälle einer Signalsubstanz - entlang der Körperachse, der es den Würmern normalerweise verbietet, am Schwanzende Köpfe zu bilden. Als aber selbst Gewebestücke aus der Seite der Tiere intakte Lebewesen hervorzubringen vermochten, die bis zu 279mal kleiner waren als normal, verzweifelte der scharfsinnige Morgan ob der Selbstheilungskräfte seiner Versuchstiere.

Plattwürmer: Mehr als nur Lehrbuch-Kuriosa

Fortan widmete er sich der Fruchtfliege Drosophila und machte sie zum Haustier der Genetiker. Mit ihr erlebte die Entwicklungsgenetik ihre Triumphe, die sie an der Maus und später auch am Fadenwurm Caenorhabditis elegans wiederholte. Die Entwicklung von dessen 959 Zellen konnte live unter dem Mikroskop verfolgt werden. Das Erbgut des mit den Planarien nicht verwandten Wurms wurde 1998 als das erste eines vielzelligen Organismus entziffert. Planarien fristeten damals ihr Dasein noch als Lehrbuch-Kuriosa. Die Regeln ihrer Regeneration erforschten nur noch Außenseiter.

Erst seit wenigen Jahren erleben sie ein fulminantes Comeback. Denn weder bei Fruchtfliegen noch bei Fadenwürmern oder Mäusen gibt es nennenswerte Regeneration. Als sich die Entwicklungsbiologen fragten, wie aus einem Embryo eine Maus und aus einem Stück Lebergewebe eine Leber entsteht, stießen sie auf regenerative Zonen mit einem Reservoir körpereigener Stammzellen. Da embryonale und adulte Stammzellen in einem künftigen Zeitalter regenerativer Medizin helfen sollen, Krankheiten zu heilen, kehren nun auch die Planarien in die Labore zurück. In erwachsenen Tieren sind bis zu 30 Prozent aller Zellen Stammzellen. Diese Neoblasten sind wandlungsfähig wie embryonale Stammzellen, können aber nicht nur im Embryo, sondern ein Wurmleben lang Muskel-, Hirn-, Darmzellen sowie jeden weiteren im Körper benötigten Zelltyp hervorbringen.

„Diese einfachen Organismen sind ideale Modellsysteme, um die Mechanismen der Pluripotenz von Stammzellen zu verstehen“, sagt Vittorio Sebastiano, der im Labor des Stammzellforschers Hans Schöler Planarien erforscht. Treibende Kraft hinter dem Comeback ist Alejandro Sánchez Alvarado von der Universität von Utah in Salt Lake City. Er hat mit der Auswahl von Schmidtea mediterranea als Modellorganismus einen Coup gelandet. Die in den siebziger Jahren in Barcelona zuerst gezüchtete Art wird inzwischen schon in rund 30 Laboratorien in aller Welt genetisch durchleuchtet.

Kleiner Wurm, Big Pharma

„Das Feld der Regeneration steht derzeit dort, wo die Entwicklungsbiologie zu Anfang des 20. Jahrhunderts stand“, sagt der mit einem Howard-Hughes-Stipendium ausgestattete Forscher, dessen Labor derzeit massenhaft spannende Forschungsergebnisse hervorbringt. Sein Enthusiasmus ist ansteckend. Denn trotz 250 Jahren Forschung zur Regeneration sind selbst die grundlegenden Phänomene bisher nicht verstanden. Warum können Planarien überhaupt komplette Körperteile regenerieren, andere, zum Teil eng verwandte Tiergruppen aber nicht? Völlig unklar ist auch, ob die Mechanismen der Regeneration amputierter Beine bei Salamandern, abgetrennter Scheren bei Hummern oder eben das Wachsen neuer Köpfe bei Planarien ähnlichen molekularen Regeln folgen: „Wir wissen noch nicht einmal, warum das Phänomen der Regeneration scheinbar so zufällig über das gesamte Tierreich verteilt ist“, sagt Alvarado. Bei Planarien könnten Forscher nun erstmals das gesamte Instrumentarium der Molekularbiologie auf regenerative Fragestellungen anwenden.

Mit Hilfe von Forschern des Genome Sequencing Center der Washington University setzt Alvarado derzeit die soeben entzifferten Puzzlestücke der vier verschiedenen Chromosomen von Schmidtea zusammen. In rund einem Jahr sollen Forscher weltweit das gesamte Genom dieser Art mit dem des Menschen vergleichen können. Schon die bisherigen fragmentarischen Einblicke lassen die Fachwelt aufhorchen: Das aktive Genom der Planarien ähnelt dem des Menschen weit mehr als das der Fadenwürmer. Es fanden sich sogar verwandte Gene für Wachstumsfaktoren, die sowohl der Fruchtfliege als auch Caenorhabditis verlorengegangen sind. Allein Alvarados Labor hat aus dem Erbgut der Plattwürmer im vergangenen Jahr 240 Gene herausgefischt, die in den verschiedenen Phasen der Regeneration zentrale biologische Rollen spielen. Eines davon tut dies offenbar selbst noch im und am Menschen: bei der Wundheilung. Das macht Planarien nun sogar für forschende Pharmafirmen attraktiv. Mindestens 40 der erst im vergangenen Jahr neu entdeckten Erbanlagen sind laut Alvarado besonders interessant, weil sie „nur aktiv sind, wenn ein Tier amputiert wird“.

Sie bilden selbst das Gehirn nach

Im November beschrieb Alvarado in Science das Gen piwi in Planarien. Es war zuvor schon aus den Keimzellen von Drosophila bekannt - ihre biologische Funktion ist aber rätselhaft. Wird piwi während einer Amputation durch einen molekularen Trick kurzfristig abgeschaltet, entstehen zwar aus den sich rasch teilenden Neoblasten neue Tochterzellen, die auch in das verletzte Gewebe einwandern. Dort aber ist die endgültige Wandlung zu differenzierten Zellen, wie sie dort gebraucht werden, blockiert. Die regenerierenden Zellen erinnern sich nicht mehr, was sie werden sollten. Die Tiere verenden. Dem Mechanismus dahinter versucht man sich derzeit experimentell zu nähern.

Ungelöst ist bisher auch eine weitere Kernfrage: Forscher können ein winziges Stück aus dem Schwanz einer Planarie herausschneiden, das aus weniger als 10.000 Zellen besteht. Dieses Stück hat kein Gehirn, keinen Darm, keine Augen, einfach „kein Organ mehr“, so Alvarado. Woher aber weiß dann dieses winzige Gewebestück nach einer Amputation, an welcher Position die fehlenden Organe entstehen sollen? „Die ehrliche Antwort ist, wir wissen es nicht“, sagt Alvarado. Das Tier sorgt offenbar ständig dafür, daß alle Körperachsen aktiv erfahren, wo im Raum sie aktuell liegen. Im Zeitalter moderner Genetik hätte selbst Morgan wieder seine Freude an den Planarien.

Die unbetretene Forschungslandschaft im Reich der Plattwürmer reizten auch Sebastiano und seinen italienischen Kollegen Luca Gentile. In Münster gilt ihr Interesse den wandlungsfähigen Neoblasten der Tiere. In deren Erbgut suchen sie nach Genen, die sie embryonalen Stammzellen so verblüffend ähnlich machen. In ersten Experimenten haben die beiden mit Zellplasma der Neoblasten versucht, Mäusezellkerne in ihren Embryonalzustand zurückzuversetzen, jenen Zustand also, in dem sich ein ganzer Organismus aus dieser Zelle entwickeln kann. Das hat erst mal nicht geklappt. Die beiden Münsteraner Forscher sind sich aber sicher, daß es in den Wurmzellen jene Faktoren gibt, die diese Alleskönner-Eigenschaft zurückbringen. Derzeit fischen sie in den Stammzellen nach sogenannten Micro-RNAs. Diese auch beim Menschen bekannten Regulatoren könnten „für schnelle Regenerationsvorgänge benötigte Gene rasch aktivieren oder blockieren“, glaubt Gentile. Immerhin wissen die nach einer Amputation neu entstehende Zellen schon nach zwölf Stunden, was aus ihnen später werden wird. Gentile erstaunt stets aufs neue, was so „winzige Würmer Menschen alles über ihre Biologie verraten helfen“.