30.05.2007 · Viele Krankheiten lassen sich dank ausgeklügelter Verfahren schon auf der Ebene der Zellen oder gar der Moleküle sichtbar machen. Das eröffnet neue Perspektiven für die Diagnose und die Therapie.
Von Anne Hardy
© Institut für Klinische Radiologie & Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Münster
Krebszelle im linken Lungenkern anhand erhöhter Stoffwechselaktivität (gelb)
Neue Verfahren zum Sichtbarmachen von Molekülen könnten helfen, die Entstehung von Krankheiten auf der Ebene der Zellen oder gar Moleküle zu verstehen – und zwar im lebenden, intakten Organismus. Im Tierversuch gibt es bereits erste Erfolge bei der frühzeitigen Diagnose von Krebs, noch bevor er sich als Geschwulst bemerkbar macht. Ebenso lassen sich Anzeichen eines drohenden Herzinfarkts schon auf der Molekülebene feststellen – was gerade für Risikopatienten die Möglichkeit bietet, rechtzeitig vorzubeugen. Die Verfahren versprechen sowohl die Diagnostik als auch die Früherkennung bestimmter Krankheiten entscheidend zu verbessern, wie der Radiologe Christoph Bremer von der Universität Münster auf dem Deutschen Röntgenkongress kürzlich in Berlin erklärte. Ebenso wird es möglich, den Therapieverlauf auf der molekularen Ebene zu verfolgen.
Krankhaft veränderte Zellen zeichnen sich biochemisch auf vielerlei Weise aus, etwa durch einen veränderten Stoffwechsel oder die vermehrte Bildung von Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Diese Veränderungen sollen aufgrund bestimmter Marker durch bereits etablierte Verfahren wie die Magnetresonanz-Tomographie sichtbar werden. Im klinischen Alltag hat die Positronen-Emissions-Tomographie, mit der Krebszellen anhand ihres veränderten Stoffwechsels aufgespürt werden können, bereits Einzug gehalten.
Mit Eisenoxid auf Spurensuche
Für den Patienten schonender ist die Magnetresonanz-Tomographie, da sie keine Belastung mit ionisierender Strahlung oder Röntgenstrahlung mit sich bringt. Signalgeber sind die überall im Körper vorhandenen Wasserstoffkerne, die Protonen. Um beispielsweise durch Tumoren hervorgerufene Gefäßneubildungen sichtbar machen zu können, experimentieren Christoph Bremer und seine Kollegen in Münster mit ultrakleinen paramagnetischen Eisenoxid-Partikeln, die sich in Blutgefäßen konzentrieren und dort längere Zeit verweilen. Auf diese Weise lassen sich Tumoren aufspüren, weil sie aufgrund ihres starken Wachstums von vielen Blutgefäßen durchzogen sind.
Damit sich die Eisenoxid-Partikeln spezifisch mit bestimmten Zielmolekülen verbinden, die für die Krebsentstehung charakteristisch sind, werden sie unter anderem an Antikörper gekoppelt. Beispielsweise wählten Forscher am Massachusetts General Hospital in Boston als Zielmolekül E-Selektin, das nicht nur beim Tumorwachstum, sondern unter anderem auch bei Entzündungen, Gefäßneubildungen oder Arteriosklerose vermehrt auftritt.
Nicht nur Moleküle und Rezeptoren, sondern ganze Zellen kann man inzwischen mit paramagnetischen Eisenoxid-Teilchen markieren. Ebenfalls am Massachusetts General Hospital hat Anna Moore im Tierversuch damit die insulin- produzierenden Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse abgebildet, die beim Diabetes mellitus Typ 1 häufig durch eine Autoimmunreaktion zerstört werden. Aus einem verbesserten Verständnis der ablaufenden biochemischen Prozesse hoffen die Forscher neue Therapieansätze ableiten zu können. Denkbar ist auch die Markierung von therapeutisch veränderten Stammzellen des Blutes. Auf diese Weise ließe sich der Verlauf einer Gentherapie auf zellulärer Ebene verfolgen.
Ein Fenster für die Diagnose
Immer häufiger angewendet wird auch ein Verfahren, das auch mit Licht im nahen Infrarotbereich arbeitet. Im Wellenlängenbereich zwischen 650 und 900 Nanometer, dem sogenannten diagnostischen Fenster, ist das Gewebe für die Strahlung durchlässig. Zellen und Moleküle lassen sich abbilden, wenn sie zum Beispiel mit fluoreszierenden Proteinen gekoppelt sind. Dabei hebt sich das Signal deutlich besser vom Hintergrundrauschen ab als bei der Magnetresonanz-Tomographie. Das Verfahren ist ähnlich empfindlich wie die Positronen-Emissions-Tomographie oder die Einzelphotonen Emissions-Tomographie.
Als Farbstoffe werden Cyanine genutzt. Sie sind im klinischen Bereich bereits etabliert, etwa bei Leberfunktionstests oder bei physiologischen Tests am Herz-Kreislauf-System und an der Netzhaut. Mit Farbstoffen, die an tumorspezifische Liganden gekoppelt sind, haben weltweit eine ganze Reihe von Forschern im Tierversuch solide Tumoren sichtbar machen können, die in der Speiseröhre, im Magen-Darm-Trakt, in der Bauchspeicheldrüse und der Brust sowie in der Lunge aufgetreten waren. Derzeit werden in klinischen Studien in den Niederlanden und den Vereinigten Staaten auch Verfahren erprobt, die Polypen im Darm sowie Brustkrebs im Frühstadium und dessen Lymphknotenmetastasen aufspüren. Neue Möglichkeiten eröffnet die Nahinfrarot-Bildgebung mit fluoreszierenden Markern auch für die Chirurgie. Der Chirurg kann damit das von Krebszellen befallene Gewebe schon während der Operation deutlich erkennen.
Künftige Zell-Inspektionen in drei Dimensionen?
Noch ausgeklügelter ist die Entwicklung „intelligenter“ Signalmoleküle, die erst dann zu leuchten beginnen, wenn sie sich mit der Zielstruktur verbunden haben. Ralph Weissleder und seine Gruppe am Massachusetts General Hospital in Boston experimentieren mit lichtempfindlichen Farbstoffen, die sie miteinander zu langen Molekülketten verknüpften. In diesem Zustand fluoreszieren die Farbstoffe nicht, wenn sie durch Infrarotlicht angeregt werden. Die Spektren der einzelnen Moleküle überlagern sich so, dass sie sich gegenseitig auslöschen. Kommt die Molekülkette allerdings in die Nähe von Krebszellen, wird sie von den dort gehäuft auftretenden Enzymen (Proteasen) in ihre Bestandteile zerlegt, worauf diese zu leuchten beginnen.
Bei Mäusen werden auf diese Weise Tumoren unter der Haut schon 24 Stunden nach Injektion der intelligenten Signalmoleküle sichtbar, wie die Versuche von Weissleder gezeigt haben. Die Erzeugung von Bildern mit Licht im nahen Infrarotbereich könnte in der Radiologie zunehmend an Bedeutung gewinnen, zumal es inzwischen auch tomographische Verfahren gibt, die eine räumliche Darstellung ermöglichen. Auf diesem Gebiet forscht vor allem die Arbeitsgruppe von Vasilis Ntziachristos an der Technischen Universität München. Künftig kann man krankhaft veränderte Moleküle und Zellen möglicherweise in drei Dimensionen inspizieren.
