Tierversuche Wer möchte schon Versuchskaninchen spielen?

Der Notfall am 13. März 2006 kam für die Belegschaft des Londoner Northwick Park Hospital völlig überraschend. Etwa eine Stunde, nachdem man dort sechs Versuchsteilnehmern das Antikörper-Präparat TGN1412 injiziert hatte, erlitten diese jungen Männer zunächst Kopfschmerzen und Übelkeit, dann folgte hohes Fieber, schließlich versagten mehrere ihrer Organe. Schleunigst wurden die Probanden auf der Intensivstation behandelt. Nur knapp sind sie dem Tod entronnen.

Die heftige Körperreaktion stellte Mediziner vor ein Rätsel. Der Wirkstoff - entwickelt zur Therapie von Erkrankungen wie Rheuma, Leukämie oder multipler Sklerose - war in den Vorstudien umfassend an Ratten und Affen getestet worden. Selbst in extrem hoher Dosierung hatten die Tiere die Substanz gut vertragen. Einmal mehr stellt sich daher die Frage, wie gut sich die Erkenntnisse aus Tierexperimenten auf den Menschen übertragen lassen.

Übertragbarkeit der Ergebnisse sehr verschieden

Auch der Contergan-Wirkstoff Thalidomid hatte in Tests an Ratten nicht gezeigt, welche dramatischen Nebeneffekte für ungeborene Kinder das Schlafmittel besitzt. Sicherlich können Forscher aus Tierstudien nützliche Schlüsse ziehen, aber beide Beispiele, Thalidomid wie auch TGN1412, offenbaren die Grenzen solcher Experimente.

"Die Übertragbarkeit von Tierversuchen auf den Menschen ist teils gut, teils passabel, teils miserabel", sagt Marcel Leist, der an der Universität Konstanz einen Lehrtstuhl für Alternativen zum Tierversuch innehat. "Werden Stoffe etwa auf ihr Krebsrisiko getestet, gibt es selbst zwischen Ratten und Mäusen nur eine Übereinstimmung von rund 60 Prozent. Man kann sich vorstellen, was das für den Menschen bedeutet." Englischsprachige Forscher haben das Problem auf einen Reim reduziert: Mice tell lies, Mäuse erzählen Lügen.

Seit der französische Physiologe Claude Bernard Mitte des 19. Jahrhunderts begann, Hunde und Katzen aufzuschneiden, um die Anatomie zu verstehen, gilt der Tierversuch in der Wissenschaft als Goldstandard, um Erkenntnisse über den Menschen und seine Umwelt zu gewinnen. Experimente an Tieren dienen dazu, die Wirkung von Medikamenten zu testen, die Gesundheitsrisiken von Chemikalien zu ermitteln, die Unbedenklichkeit von Lebensmittelzusätzen oder der Mobilfunkstrahlung sicherzustellen - und sogar, um die Abwassergebühren für deutsche Unternehmen zu berechnen.

Zu achtzig Prozent Mäuse und Ratten

Im Jahr 2007 wurden in Deutschland genau 2609483 Wirbeltiere zu wissenschaftlichen Zwecken herangezogen, 91 216 mehr als im Vorjahr. Zu achtzig Prozent waren es Mäuse und Ratten. Der Rest waren Fische, Kaninchen und Vögel. Wirbellose Organismen wie etwa Krebse tauchen in der Statistik gar nicht erst auf.

Diese Zahlen erwecken den Eindruck, als gebe es keinen anderen Weg, an die gewünschten Erkenntnisse zu gelangen, als den Tierversuch - doch das Gegenteil ist der Fall: "Sehr viele Alternativverfahren sind im Einsatz, ohne dass die Öffentlichkeit das merkt", sagt Leist. So sortieren zum Beispiel Pharmafirmen auf der Suche nach neuen Wirkstoffen 99 Prozent der potentiellen Kandidaten schon im Frühstadium durch In-vitro-Analysen aus, also Tests im Reagenzglas, etwa an Zellkulturen. "Die erste orientierende Substanzsuche wird weltweit in vitro gemacht", bestätigt der Pharmakologe Kai Brune von der Universität Erlangen. "Man befasst sich dann nur noch mit den erfolgversprechenden Kandidaten. Das funktioniert wunderbar."

So klären Chemieunternehmen im sogenannten Ames-Test zunächst an Bakterien, ob eine Substanz das Erbgut schädigen kann. Diese Methode ermittelt etwa zwei Drittel solcher Effekte. Die Firmen ersparen sich auf diese Weise viele teure und langwierige Tierstudien.

Ersatzverfahren im Test

Bevor ein Stoff - ob nun im Arznei-, Putz- oder Lebensmittel - auf den Markt kommt, fordert der Gesetzgeber, dass Risiken für Verbraucher und Umwelt ausgeschlossen werden. In solchen Fällen muss ein Alternativverfahren seine Zuverlässigkeit erst unter Beweis stellen, ehe es den vorgeschriebenen Tierversuch ersetzen darf. Mit dieser Prüfung befasst sich in Deutschland die Zentralstelle zur Erfassung und Bewertung von Ersatz- und Ergänzungsmethoden zum Tierversuch (Zebet) in Berlin, auf EU-Ebene das Europäische Zentrum zur Validierung von Alternativmethoden mit Sitz im italienischen Ispra.

Der Weg bis zur Zulassung solcher Ersatzverfahren ist extrem zeitraubend. Sie müssen bei sogenannten Ringversuchen in verschiedenen Labors nicht nur stets gleiche Resultate liefern, sondern auch im Vergleich bestehen können: "Wir müssen uns mit den Antworten aus Tierversuchen messen", erklärt Zebet-Mitarbeiter Manfred Liebsch vom Bundesinstitut für Risikobewertung. Und die sind selbst dann das Maß der Dinge, wenn sie schwere Mängel aufweisen.

Wissenschaftler suchen beispielsweise schon lange einen Ersatz für den umstrittenen Draize-Test am Kaninchenauge. Dieser in den 1940er Jahren entwickelte Versuch soll klären, ob ein Stoff das Auge oder die Schleimhäute schädigt. Dafür wird die Substanz in die Augen von mehreren Kaninchen geträufelt oder geschmiert, die dann bis zu drei Wochen lang beobachtet werden. Die Tiere hält man in speziellen Boxen, aus denen nur der Kopf herausragt, damit sie sich das Mittel nicht ausreiben.

Rigorose Kriterien für Ersatzmethoden

Als die Europäische Union Anfang der 1990er Jahre sechs sorgfältig entwickelte Alternativen dazu prüfen ließ, scheiterten die Verfahren überraschend. Zwar stimmten die Resultate untereinander überein, aber sie wichen von denen des Draize-Tests ab. Aber gerade dessen Ergebnisse variieren Studien zufolge sehr stark und schwanken je nach der im Auge verbliebenen Menge oder der subjektiven Einschätzung des jeweiligen Laboranten. "Der Draize-Test ist ein sehr schlecht reproduzierbares Verfahren", kritisiert Liebsch. Damit sich damit eine mögliche Gefahr auch tatsächlich nachweisen lässt, traktiert man die Augen der Kaninchen bis zur Grenze der Aufnahmefähigkeit mit dem Prüfstoff.

Bei einer als Alternative entwickelten Methode, Het-Cam genannt, prüfen Forscher bei kurz bebrüteten Hühnereiern die Reaktion des Dottersacks, einem von feinen Äderchen durchzogenen dünnen Häutchen, das den Embryo mit Nährstoffen versorgt. Die Reaktion der Blutgefäße in dieser Membran gibt Liebsch zufolge sehr viel zuverlässiger und zudem wesentlich schneller als der Draize-Test Aufschluss darüber, ob eine Substanz das Auge schädigt.

Der Tierversuch selbst würde die von der Ersatzmethode geforderten rigorosen Kriterien wohl nicht erfüllen. Dass der Test in Deutschland noch angewandt wird, hat vor allem einen Grund, glaubt Liebsch: "Damit ist man juristisch auf der sicheren Seite." Selbst ein über Nacht eingeführter Tierversuch schütze vor Gericht besser vor Schadenersatzforderungen als ein über Jahre validiertes Alternativmodell. Immerhin dient die Hühnerei-Methode in der EU zumindest einer Vorauswahl: Nur wenn eine Substanz sich an der Dottersack-Membran als harmlos erweist, wird sie mit Kaninchen überprüft.

Speisemuscheln im Mäuseversuch

Aber es ist nicht der einzige fragwürdige Test. Bei der Qualitätskontrolle von Speisemuscheln etwa zweifeln selbst Bundesbehörden am Sinn des dafür vorgeschriebenen Tierversuchs. Die EU-Lebensmittelverordnung fordert, dass die Mitgliedstaaten ihre Muschelbänke regelmäßig darauf untersuchen, ob die Schalentiere Giftstoffe etwa von Algen einlagern. Dazu spritzen Prüfer einen aufbereiteten Extrakt aus dem Darmgewebe der Muscheln in die Bauchhöhle von Mäusen. Sterben zwei von drei Tieren binnen 24 Stunden, gilt der Befund als positiv. Für diesen Maus-Bio-Assay werden jährlich etwa eine halbe Million Tiere benötigt.

"Das Verfahren ist anachronistisch", sagt Liebsch. "Auf die in den Muscheln angereicherten Algengifte reagiert es nicht sehr empfindlich." Der Forscher verweist auf Vergiftungsfälle nach dem Verzehr von Muscheln, die aus vermeintlich unbedenklichen Lieferchargen stammten. Wesentlich zuverlässiger könnten verschiedene chemische und physikalische Messverfahren die Giftstoffe aufspüren: Sie seien "besser geeignet, einen sicheren Verbraucherschutz zu gewährleisten", betont auch das Bundesinstitut für Risikobewertung in einer Stellungnahme. Der Maustest sei dagegen "eine nicht nach wissenschaftlichen Kriterien überprüfte und genormte Methode", bei der die Resultate je nach Geschlecht oder Gewicht der Nagetiere schwanken. In Missachtung des EU-Reglements verzichten deutsche Labors schon seit Ende der 1980er Jahre, abgesehen von wenigen Zweifelsfällen, auf diesen Tierversuch.

Wie lange sich aber eine offizielle Zulassung eines Alternativverfahrens hinziehen kann, zeigt das Beispiel des Pyrogentests. Dieser soll in Medikamenten, Impfstoffen oder Infusionslösungen Substanzen aufspüren, die Fieber hervorrufen. Im herkömmlichen Verfahren spritzt man die Wirkstoffe Kaninchen und beobachtet dann, ob sich die Körpertemperatur verändert. Marcel Leist schätzt, dass in der EU dafür jährlich 200000 Tiere herangezogen werden.

Inzwischen lassen sich Pyrogene wesentlich zuverlässiger in menschlichem Blut anhand der Reaktion von Immunzellen nachweisen. Entwickelt wurde dieser Vollblut-Pyrogentest schon Anfang der 1990er Jahre an der Universität Konstanz. Zur Validierung analysierten zehn Labors verschiedener Länder jeweils 190 Proben. Aufgrund der nach drei Jahren vorgelegten Resultate empfahl eine Expertenkommission vorigen Dezember in Straßburg, den Test ins Europäische Arzneibuch aufzunehmen.

Menschliches Mandelgewebe als Testkultur

Diese formelle Aufnahme - und damit eine wichtige Voraussetzung für eine Anwendung in der Pharmaindustrie - könnte nun im Frühjahr folgen. Damit rechnet Thomas Montag- Lessing vom Paul-Ehrlich-Institut in Langen und erklärt die Vorteile: "Für die Patienten bedeutet das Verfahren einen nennenswerten Sicherheitsgewinn, gerade für moderne Gen- und Zelltherapeutika." Auch in den Vereinigten Staaten haben Prüfbehörden den Test bereits positiv bewertet. Das Institut in Langen bietet sogar Trainingskurse an, um Mitarbeiter von Laboratorien in dem neuartigen Testverfahren zu unterweisen. Auch im Ausland ist man sehr interessiert, daher wollen Mitarbeiter von Montag-Lessing zum Beispiel nach Manchester reisen, um ihren Kollegen am Pharmakologischen Institut der dortigen Universität die Vollblut-Methode im Detail zu erklären.

Als äußerst nützlich könnte sich ein anderes Verfahren erweisen: An der Universität in Frankfurt züchten Ingo Bechmann und Faramarz Dehghani menschliches Gewebe aus Rachenmandeln, die täglich nach Operationen als Abfallprodukt anfallen. Die Mediziner können an diesen sogenannten Tonsillenkulturen über mehrere Tage hinweg beobachten, wie verschiedene Immunzelltypen etwa auf einen Arzneiwirkstoff reagieren. "In diesem System sehen wir viele Veränderungen, die beim Menschen auftreten, und die man so im Tierversuch nicht feststellen könnte", sagt Bechmann.

Das Mandelgewebe, das jedoch erst seit einem Jahr Testzwecken dient, hätte auch vor Reaktionen auf den Antikörper TGN1412 warnen können. "Wir suchen Verfahren, die Tierversuche nicht nur ersetzen können, sondern die besser sind", erklärt der Immunologe Ingo Bechmann sein Forschungsvorhaben.

Eine neue EU-Verordnung

Die bislang größte Bewährungsprobe steht den Alternativverfahren unmittelbar bevor: die sogenannte Reach-Verordnung. Dabei steht"Reach" für "Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals", also Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung von Chemikalien. In einem bisher beispiellosen Kraftakt will die EU in den kommenden Jahren gemäß dieser Verordnung die Risiken von Altchemikalien nachbewerten. Es geht also um alle Stoffe, die vor Inkrafttreten des EU-Chemikaliengesetzes 1981 auf dem Markt waren: schätzungsweise 30000 Substanzen, von denen jeweils mindestens eine Tonne pro Jahr in Europa produziert wird.

Das bedeutet, dass für jeden dieser Stoffe nun geprüft wird, ob er kurz- oder langfristig giftig wirkt, Krebs auslöst, die Fruchtbarkeit beeinträchtigt oder die Umwelt belastet. Im schlimmsten Fall, so kalkulieren EU-Behörden, erfordert das Prozedere bis zu 45 Millionen Versuchstiere. Zu vielen Stoffen liegen jedoch schon Informationen vor, deshalb hält der deutsche Experte Manfred Liebsch eine Anzahl von sieben bis acht Millionen für realistischer.

Diese Zahl lässt sich weiter reduzieren, wenn nach dem Willen der EU alternative Verfahren bevorzugt zum Einsatz kommen. Und zwar auch solche Methoden, die zwar nicht offiziell validiert sind, aber für konkrete Fälle geeignet seien. Wenn all diese Möglichkeiten ausgeschöpft werden, könnte die Zahl der Opfertiere für die Reach-Umsetzung im günstigsten Fall auf 1,5 Millionen schrumpfen, hofft Liebsch. Falls es bei den 30000 Stoffen bliebe. Der Verfechter von Alternativmethoden sieht daher optimistisch in die Zukunft: "Noch vor wenigen Jahrzehnten waren Alternativen zu Tierexperimenten kaum vorstellbar, inzwischen geht die Zahl der Versuchstiere in den meisten Bereichen zurück." Zwar steige der Verbrauch in der Grundlagenforschung, räumt Manfred Liebsch ein. "Aber in der Toxikologie werden neue Ansätze den größten Teil der Tierversuche noch in diesem Jahrhundert überflüssig machen."