Stammzellforschung Im Labyrinth der ewigen Jugend

Es hätte ein elegantes Ende werden können, eines mit moralischen Pauken und biopolitischen Trompeten. Daraus ist vorerst nichts geworden. Am Ende des größten europäischen Forschungsprojektes zur embryonalen Stammzellforschung, nach fünf Jahren „EStools“ und zwölf Millionen Euro Unterstützung aus Brüssel, stand nicht, wie einige biopolitische Auguren insgeheim vielleicht gehofft hatten, das Ende der umstrittenen Zellforschung - auch nicht die Ankündigung desselben. Nein, die embryonalen Stammzellen kommen aus der aktuellen Diskussion um den richtigen Weg in die regenerative Medizin durchaus gestärkt heraus.

Ein Auslaufmodell jedenfalls sind sie ganz bestimmt nicht. Und wenn sich die Dinge weiterentwickeln, wie es jetzt in Lissabon auf dem EStools-Abschlusssymposion vielfach skizziert wurde, könnten die alternativen Hoffnungsträger der bioethischen Zunft - die „induzierten“, mit künstlich verjüngten Körperzellen hergestellten iPS-Zellen - aus der momentanen Umbruchphase durchaus als dritte Wahl hervorgehen - und damit als die ersten Verlierer.

Wozu noch embryonale Stammzellen?

„Benötigen wir weiterhin embryonale Stammzellen des Menschen?“ Die Frage, die über der Veranstaltung in den Hallen der Lissabonner Gulbenkian-Stiftung stand und auch so im Ethik-Arbeitskreis schlussendlich formuliert wurde, war von erfreulicher Klarheit. Es ist die Frage, die derzeit fast alle auf dem Gebiet umtreibt. Forscher und Ethiker ebenso wie Politiker. Seitdem vor drei Jahren Shinya Yamanaka und seine jungen Mitarbeiter an der Universität in Kyoto gezeigt hatten, dass man durch das einfache Einschleusen von vier Reprogrammiergenen praktisch aus jeder beliebigen Hautzelle pluripotente Zellen erzeugen kann - Zellen also, die man in der Petrischale praktisch unbegrenzt vermehren und in jeden gewünschten Zelltyp umwandeln kann -, steht die Frage nach der Ablösung der ebenfalls pluripotenten, aber ethisch umstrittenen - weil aus frühen Entwicklungsstadien des Menschen gewonnenen embryonalen Stammzellen - im Raum. Wozu sollte man sie noch benötigen, wenn das große Wunder des unerschöpflichen Gewebeersatzes viel weniger fragwürdig zu erzielen ist? Wenn man keine hundert Zellen großen Keimbläschen zerstören muss, sondern einfach körpereigene Haut- oder Fettzellen in den Jungbrunnen der Biomediziner gibt?

Freilich, die Sache ist komplizierter als gedacht - und sie wird offenbar immer komplizierter. Die wesentlichen Gründe dafür sind in einem Arbeitspapier, das vom Chefethiker von EStools, Göran Hermerén von der Lund-Universität, und seiner Kollegin Kristina Hug ausgearbeitet und in Lissabon verteilt worden war, sorgfältig aufgelistet. Immer wieder taucht dabei die Formel auf: Wir wissen einfach noch zu wenig über die Vorzüge und Nachteile der neuen iPS-Zellen, verglichen mit den erstmals 1998 etablierten embryonalen Stammzellen. Was die avisierte medizinische Sicherheit angeht, also die Gefahr von unkontrolliertem Wachstum, was die Effektivität der Zellvermehrung und Gewebebildung angeht, was ihr entwicklungsbiologisches Potential und damit ihre „moralischen Unterschiede“ im Hinblick auf embryonale Eigenschaften angeht und was schließlich ihre unter Umständen fragwürdige Nutzung als Rohstoff für künstliche Ei- und Samenzellen angeht, bleiben die Bioethiker von EStools unentschieden.

Die Rolle der Mitochondrien

Jedenfalls heißt es am Ende, wenn ein Strich unter „viele offenen Fragen“ und „Wissenslücken“ gezogen wird: „Schwarzweißdenken und dogmatische Schlussfolgerungen sind derzeit einfach verfrüht.“ An embryonalen Stammzellen sollte einstweilen dringend weiter geforscht werden. Oliver Brüstle, der Bonner Stammzellforscher, der vor Jahren den Stein zum ersten deutschen Stammzellgesetz ins Rollen gebracht hatte, begründet das wissenschaftlich: „Letztendlich können die besten iPS-Zellen nicht so gut sein wie embryonale Stammzellen.“

Aus dem einfachen Grund zum Beispiel, so Brüstle, dass die künstlich verjüngten Körperzellen eines erwachsenen Patienten nicht nur zahlreiche Mutationen im Laufe ihres Lebens angesammelt haben könnten, sondern dass sie auch ihre „alten“ Mitochondrien - die lebenswichtigen Zellkraftwerke - behalten, deren eigenes Extragenom im Zuge der künstlichen Reprogrammierung nicht erneuert wird. Selbst solche vermeintlich klaren Befunde aber lassen sich offenbar keineswegs verallgemeinern. James Adjaye vom Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik jedenfalls berichtete unlängst in der Zeitschrift „Stem Cells“ (doi: 10.1002/stem. 40) erstmals über die „Verjüngung der Zellkraftwerke“ seiner iPS-Zellen in einen embryonenzellartigen Zustand.

Wie gleich sind sich also die beiden universellen Rohstoffzellen? Gleich nicht, aber vielleicht am Ende doch gleichwertig genug, so meint auch Brüstle, dass schließlich beide für bestimmte medizinische oder pharmakologische Anwendungen in Frage kommen könnten - zumindest fürs Erste, um aussagekräftige Wirkstoffprüfungen in der Petrischale zu ermöglichen oder toxikologische Tests an den kultivierten Stammzellen.

Yamanakas Durchbruch

Die Vergleichbarkeit der künstlich reprogrammierten und der natürlichen embryonalen Stammzellen war das wissenschaftliche Dauerthema in Lissabon. Obwohl das EU-Projekt EStools vor fünf Jahren von 21 Instituten aus zehn europäischen Nationen ins Leben gerufen war, um die Erforschung der embryonalen Stammzellen voranzubringen, waren einige der beteiligten Gruppen doch die ersten in Europa, die schon wenige Monate nach Yamanakas ersten menschlichen iPS diese neuen, vielversprechenden Stammzellen unter die Lupe nahmen. Die embryonalen Stammzellen wurden zwar zum vorerst unentbehrlichen „Goldstandard“ für pluripotente Zellen erklärt. Ihre natürlich vorhandene Plastizität, ihre geradezu unverbrauchte Jungfräulichkeit im Hinblick auf die biochemische Steuerung von Genen - die Epigenetik - sollten der Maßstab für alle Zellen sein, die man mit Hilfe von Wachstumsfaktoren und der gezielten Beeinflussung von Entwicklungsgenen künstlich zur Pluripotenz „umerziehen“ möchte.

Aber irgendwann sollten die gesellschaftlich umstrittenen Zellen doch überflüssig werden, so hofften alle. Spätestens dann, wenn man die biologischen Geheimnisse der embryonalen Stammzellen endlich alle kennt und es für mögliche biomedizinische Anwendungen gleichwertige Alternativen gibt. Zumal die embryonalen Stammzellen des Menschen, verglichen etwa mit jenen der Maus, sich als wesentlich widerborstiger und sensibler in der Haltung und auch als sehr viel heterogener als gewünscht erwiesen haben.

Grenzen der iPS-Reprogrammierung

In Lissabon hat sich gleich mehrfach gezeigt, dass weder das eine noch das andere derzeit gilt: Weder haben sich embryonale Stammzellen als Forschungsthema erschöpft, noch ist man sich der Zukunft der iPS-Zellen einigermaßen sicher. Ein Grund sind die inzwischen durchaus beachtlichen Unterschiede zu den embryonalen Vorbildern. So berichtete Nissim Benvenisty von der Hebrew University in Jerusalem von seinen Reprogrammierungsversuchen mit Zellen von Patienten, die an dem Fragilen-X-Syndrom leiden - einer der häufigsten Erbkrankheiten von Jungen, die zu geistigen Entwicklungsstörungen führen. Ursache ist ein inaktiviertes Gen FMR1 auf dem X-Chromosom, das im frühen Embryo und also auch bei den embryonalen Stammzellen noch aktiv ist, im Laufe der weiteren Entwicklung der Kinder jedoch epigenetisch stillgelegt wird.

Die israelischen Forscher wollten prüfen, ob sich mit der Reprogrammierung von Hautzellen in der Petrischale die resultierenden iPS-Zellen der Patienten gleichfalls in den embryonalen, also gesunden Zustand zurückversetzen lassen. Tatsächlich aber blieb das FMR1-Gen inaktiviert, bei der Verjüngungskur wurde es quasi übergangen. Der Befund deckt sich mit Befunden von Forschern um Konrad Hochedlinger vom Massachusetts General Hospital und der Harvard-Universität . Sie haben neulich „Nature“ (doi: 10.1038/nature09017) an Mäusezellen gezeigt, dass ein ganzes Bündel von zwölf Genen auf Chromosom 12, die für die Entwicklung durchaus wichtig sind, bei der Reprogrammierung regelmäßig ausgespart wird.

Und auf dem EStools-Treffen in Lissabon schilderte Marc Peschanski vom Inserm in Paris seine Versuche, mit Hilfe von iPS-Zellen oder embryonalen Stammzellen die menschliche Haut mit ihren unterschiedlichen Zelltypen im Labor nachzubilden. Tatsächlich war ihm das offenbar mit den embryonalen Zellen durchaus gelungen, sowohl Keratinozyten als auch die pigmenthaltigen Melanozyten hatten sich unter dem Einfluss des biochemischen Reifungscocktails in dem fünf bis sechs Zellschichten dicken Kunsthautgewebe gebildet. Mit iPS-Zellen erhielt man nur knapp halb so viele Keratinozyten, und das Gewebekonstrukt war maximal zwei bis drei Hautschichten dick. „Die iPS-Zellen reiften zudem ungewöhnlich schnell“, so Peschanski. Woran das liegt, weiss man allerdings bisher nicht.

Yamanakas iPS-Zellbank

Die Wissenslücken halten die Protagonisten freilich nicht davon ab, ihr Glück auch mit anwendungsnahen Entwicklungen weiter zu suchen und rasch voranzutreiben. Die weltweite Konkurrenz ist gewaltig. Der Erfinder der iPS, Shinya Yamanaka, der aus Kyoto per Webcam nach Lissabon zugeschaltet wurde, berichtete von annähernd dreihundert iPS-Zellkulturen, die er inzwischen von jungen Menschen hergestellt hat, von zweihundert Zelllinien, die man aus der Haut von bis zu Siebzigjährigen erzeugt hat, und von gut zwanzig iPS-Linien aus dem Gewebe von Achtzigjährigen. Immer habe man Erfolg mit der Reprogrammierung gehabt und in der Petrischale aus den erzeugten Kunst-Stammzellen die unterschiedlichsten Körperzellen generieren können - Leberzellen ebenso wie insulinproduzierende Betazellen und funktionstüchtige Herzmuskelzellen. Die Frage allerdings, ob seine Zellen wirklich schadlos umgewandelt wurden, ob sie Unterschiede in der Reifung der älteren und jüngeren Zellen festgestellt hätten, all das haben Yamanaka und sein Team noch nicht stichhaltig beantworten können.

Er sei derzeit dabei, eine „Kyoto iPS-Zellbank“ aufzubauen, gab Yamanaka bekannt. In den nächsten Jahren wolle man aus frischen Nabelschnurblutzellen klinisch nutzbare iPS-Zelllinien mit fünfzig festgelegten genetischen Mustern herstellen. So würde ein Pool mit genetisch kompatiblen Zellkulturen für neunzig Prozent der japanischen Bevölkerung angelegt. Statt also künftig von jedem Patienten körpereigene Hautzellen zu gewinnen, in der Petrischale zu verjüngen und anschließend zu vermehren, was Monate dauern könnte und für querschnittsgelähmte Menschen beispielsweise viel zu spät käme, soll präventiv eine üppige Zellbank aufgebaut werden.

Ohne Umweg über die Pluripotenz

Das Vorpreschen des iPS-Erfinders hatte die europäischen Stammzellforscher in Lissabon durchaus beeindrucken sollen. Die allerdings blieben einigermaßen gefasst. Der Grund dürfte eine Entdeckung sein, die erst ein paar Monate zurückliegt, die sich aber längst zum „heißesten Eisen“ der Szene entwickelt hat: die künstliche Transdifferenzierung ohne den Umweg über pluripotente Stammzellen. Eine Körperzelle wird in eine andere verwandelt. Marius Wernig von der Stanford-Universität, der mit Thomas Vierbuchen die Experimente in „Nature“ (doi: 10.1038/nature08797) veröffentlichte und nun auch in Lissabon vortrug, hatte es geschafft, mit wenigen Proteinen, die als Transkriptionsfaktoren die Aktivierung von Genen steuern und damit die Reprogrammierung in Gang setzen, aus Hautzellen der Maus voll funktionsfähige Nervenzellen - die Forscher nennen sie „iN Cells“ - zu erzeugen.

Am Ende konnten höchst effektiv und viel schneller als bisher üblich mit nur zwei solcher Genregulatoren - BAM und BAZ - bis zu zwanzig Prozent der Hautfibroblasten zu funktionierenden Nervenzellen verwandelt werden. Auch andere Forscher sind drauf und dran, das biochemische Umprogrammieren von dem einen in den anderen Zelltyp zu perfektionieren. Der Umweg über das Stadium der Pluripotenz fällt weg. Und damit auch das bioethisch sensible Embryonalstadium, in dem sich auch die bisherigen Reprogrammierversuche mit den iPS zu verfangen drohen.

Doch auch die Erfinder dieses dritten Pfades zum zellulären Jungbrunnen mahnen dringend zur Vorsicht. Viele Fragen blieben offen, gab Wernig zu bedenken, ob die Zellen tatsächlich in einen Organismus integriert werden und dauerhaft überleben könnten, wie vollständig die Umwandlung gelungen und wie am Ende eine Verunreinigung mit unvollständig umprogrammierten Hautzellen vermieden werden könnte, dies alles sei noch zu klären. Die Sympathien in Lissabon hatte das moralisch schonende Verfahren zwar allemal. Vorerst aber, so bestätigte man sich auf dem Abschlusstreffen gerne immer wieder, sei das Goldene Zeitalter der Jungbrunnenmedizin noch fern. Lieber wähnt man sich noch immer in der Bronzezeit des Stammzellgewerbes.