Stammzellenforschung Embryonale Potenz ohne ethische Zwickmühle

Keine zehn Jahre ist es her, da hat der Amerikaner James Thomson die Welt der Biomedizin schon einmal auf den Kopf gestellt. Es sei gelungen, menschlichen Embryonen ihre Stammzellen zu entnehmen und diese über Monate hinweg in ihrem ursprünglichen Zustand zu vermehren, gab der Wissenschaftler von der Universität Wisconsin am 6. November 1998 in der Zeitschrift „Science“ bekannt. Er legte damit der Wissenschaft ein neues, machtvolles Instrument in die Hände, Körpergewebe zu schaffen. „Diese Zellen sollten für die Entwicklungsbiologie, für die Entdeckung von Medikamenten und für die Transplantationsmedizin nützlich sein“, urteilte Thomson kühl. Andere waren weniger zurückhaltend. Eine Revolution der Medizin wurde ausgerufen. Aus den Embryozellen sollte sich quasi jedes Gewebe des Körpers zur Heilung schwerster Krankheiten nachzüchten lassen.

Hunderte Millionen Euro Forschungsgeld sind seither in die erste Boomphase der Stammzellforschung geflossen. Zugleich tobte einer der hitzigsten und grundsätzlichsten Konflikte der Wissenschaftsgeschichte: Dürfen menschliche Embryonen überhaupt in den Dienst von Forschung und Medizin gestellt werden, dürfen sie aus der künstlichen Befruchtung abgezweigt oder gar mit dem Klonverfahren eigens erzeugt werden? Nicht weniger als die Definition des Menschseins steht seither zur Debatte. Doch während sich derzeit deutsche Biopolitiker daranmachen, diesen Streit wieder einmal auf dem Parkett des Bundestags auszutragen, leiten Thomson und andere Stammzellforscher eine neuerliche erstaunliche Wende ein. Wiederum in „Science“ zeigt Thomson in dieser Woche zusammen mit seinem Kollegen Junying Yu, dass sich die begehrten pluripotenten Stammzellen auf ganz anderem Weg gewinnen lassen - ohne die Zerstörung menschlicher Embryonen.

Es geht auch umgekehrt

Zeitgleich publizieren die Japaner Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka von der Universität von Kyoto, die Pioniere auf diesem Gebiet, in der Zeitschrift „Cell“ ihre jüngsten Fortschritte. Nun keimt Hoffnung, dass eine zweite Phase der Stammzellforschung, ungetrübt vom bioethischen Konflikt um Embryonen, beginnt. Ian Wilmut, der Pionier der Klonforschung (siehe Kasten), wendet sich bereits von der Klonierung von Embryonen ab und dem neuen Verfahren zu. Das Verfahren heißt Reprogrammierung und leistet nicht weniger, als die Fließrichtung der Embryonalentwicklung umzudrehen. Von den Keimzellen zur befruchteten Eizelle, zum Embryo, Fötus, Baby und schließlich zum Erwachsenen heran - so war es immer. Bis jetzt. An Mäusen hatten Takahashi und Yamanaka bereits im Sommer 2006 gezeigt, dass es prinzipiell auch umgekehrt geht, zumindest auf zellulärer Ebene.

Mit einigen gentechnischen und molekularbiologischen Kniffen hatten sie ausgereifte Hautzellen zurückverwandelt in Zellen, die embryonalen Stammzellen zum Verwechseln ähneln. Seit dieser Woche steht nun fest, dass die radikale Verjüngung von Zellen auch beim Menschen funktioniert. Mit Hilfe von nur vier Genen transformierten die amerikanischen und japanischen Forscher ausgereifte Zellen des erwachsenen Körpers in eine Ausgangsform zurück.„Induzierte Pluripotente Stammzellen“ (iPS) nennen die Wissenschaftler ihre Gebilde, was übersetzt bedeutet, dass die Zellen auf künstlichem Weg entstanden sind und das Potential besitzen, sich in vielerlei spezielle Gewebetypen fortzuentwickeln, wie etwa Nerven- oder Leberzellen. Embryonale Potenz ohne den Ethik- Schlamassel - die Aufregung in der Stammzellforscherszene ist jetzt groß.

Die zusätzliche Gendosis

Hans Schöler, Direktor am Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster, stellt die Arbeit in eine Reihe mit der erstmaligen Isolierung embryonaler Stammzellen 1981 durch den diesjährigen Medizin-Nobelpreisträger Martin Evans und mit der Erzeugung von Dolly, dem Klon-Schaf, vor gut zehn Jahren. „Das ist ein Wendepunkt in der Erforschung der Reprogrammierung“, sagt er. Auch Rudolf Jaenisch vom Whitehead-Institut in Massachusetts ist angetan: „Sehr wichtig“ seien die neuen Arbeiten. „Es wäre doch traumhaft, wenn wir eine ganz normale Hautzelle nehmen und sie in eine embryonale Stammzelle verwandeln könnten“, sagt Miodrag Stojkovic vom Forschungszentrum Príncipe Felipe im spanischen Valencia. Diese drei Wissenschaftler verfolgen selbst das Ziel der Reprogrammierung - und sie wissen sich mit den Nachrichten aus Wisconsin und aus Kyoto nun einen großen Schritt weiter. Obwohl sich embryonale Stammzellen von Mäusen und Menschen in wichtigen Merkmalen unterscheiden, waren Takahashi und Yamanaka mit derselben Kombination von Genen und Regulationsfaktoren erfolgreich, mit der ihnen die Reprogrammierung im Tierversuch gelungen war.

Mit Hilfe von Retroviren schleusten sie die Bauanleitungen für die Gene Oct3/4, Sox2, Klf4 und c-Myc in das Erbgut von Hautzellen einer 36 Jahre alten Frau ein. Diese Gene erzeugen Proteine, die ihrerseits die Aktivität von Genen steuern - und zwar von solchen Genen, die für die Vermehrung und das Entwicklungspotential ihrer Zellen zuständig sind, also zum Beispiel verhindern, dass aus der Haut Nervenzellen wachsen oder Zellen sich unkontrolliert teilen. Durch die zusätzliche Gen-Dosis von außen veränderte jede fünftausendste Hautzelle im Experiment ihr Wesen. Jedenfalls konnten die Forscher anschließend Zellen isolieren, die in fast allen molekularen und morphologischen Eigenschaften embryonalen Stammzellen gleichen. Mit Bindegewebszellen eines 69-jährigen Mannes gelang Ähnliches.

Viele Fragen bleiben ungelöst

Doch bei aller Begeisterung bleiben viele Fragen und einige praktische Probleme ungelöst. Takahashi und Yamanaka räumen ein, dass die genauen Wirkmechanismen der vier implantierten Gene noch unklar sind. Das heißt, dass überraschende Nebenwirkungen möglich sind, zumal in ihrem Versuchsaufbau ein Onkogen beteiligt ist, das bei der Krebsauslösung eine Rolle spielt. In diesem Punkt ist Thomsons Verfahren eleganter. Er setzt neben Oct4 und Sox2 auf die Gene Nanog und Lin 28 und kommt damit ohne das potentiell gefährliche Onkogen c-Myc aus. Klinikreif ist die Methode aber auch damit noch lange nicht. Die Zell-Reprogrammierung in der Stammzellmedizin anzuwenden verbietet sich, solange ein gentechnischer Eingriff mit Retroviren erforderlich ist. Diese klinken sich an beliebigen Stellen ins Erbgut ihrer Wirtszellen ein und können dabei die genetischen Bau- und Steuerungsanleitungen durcheinanderbringen. „Das Risiko von genetischen Schäden und Krebsbildung wäre viel zu hoch“, sagt Miodrag Stojkovic.

Doch die meisten Forscher sind überzeugt, dass die Reprogrammierung schon bald ohne Retroviren gelingen wird. „Das wird schneller kommen, als wir heute glauben“, sagt Jaenisch. Konrad Hochedlinger vom Stammzellzentrum der Universität Harvard hält ein Alternativverfahren „binnen ein bis zwei Jahren“ für wahrscheinlich. Dabei würden entweder kleine Moleküle oder rekombinante Proteine zum Einsatz kommen, um das zelleigene Erbgut zu aktivieren. Alternativ würden die Gene von außen mit harmloseren Adenoviren statt mit Retroviren eingeschleust, die sich nicht dauerhaft im Erbgut festsetzten. Zuvörderst müsse aber geklärt werden, ob die iPS-Zellen in wirklich allen Funktionen natürlichen Stammzellen ebenbürtig seien, sagt Gerd Kempermann vom DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien in Dresden.

Ein entgegenkommen der Kritiker?

Bereits in ihrer jetzigen Form taugt die Reprogrammierung indes dafür, jene individuellen, patientenspezifischen Zellkulturen anzulegen, mit denen Wissenschaftlern den Ursachen und Mechanismen von Erbkrankheiten auf die Schliche kommen wollen. „Damit können wir die genetische Vielfalt Amerikas in Kürze im Labor darstellen“, schwärmt Thomson. Bisher schien das therapeutische Klonen für diese Zwecke notwendig. Doch wird die gesamte Forschung an menschlichen embryonalen Stammzellen durch den Erfolg beim Reprogrammieren nun überflüssig? Schon die ersten Erfolge im Mausversuch hatten diese Forderung aufkommen lassen.

Das wäre den führenden Wissenschaftlern des Feldes zufolge aber voreilig: „Die jetzigen Erfolge kommen aus Labors, die freien Zugang zu embryonalen Stammzellen haben“, mahnt Gerd Kempermann. „Wir brauchen die klassische Forschung an menschlichen embryonalen Zellen noch für eine ganze Weile, sonst fehlt uns jede Vergleichsmöglichkeit“, warnt Konrad Hochedlinger aus Harvard. Der Max-Planck-Forscher Schöler hofft sogar auf ein Entgegenkommen der Kritiker: Die Erfolge bei der Reprogrammierung machten Schreckgespenste von Embryonenfabriken im Dienst der Forschung obsolet. Umso großzügiger könne man doch jetzt in Deutschland beim Regelwerk für die Übergangsforschung sein.