Modellorganismen Stellvertreter im Labor

Es sieht aus wie eine logische Entwicklung und ist dennoch ein geradezu unheimlicher Fortschritt: Jahr für Jahr steigt die Zahl der Lebewesen, die in den biowissenschaftlichen Wettstreit um die ideale Stellvertreterrolle des Menschen geschickt werden: Modellorganismen, in molekularen Eigenschaften oder in verhaltensbiologischen Zügen von Natur aus dem Menschen ähnlich, oder - längst in der Mehrzahl - gentechnisch veränderte und "humanisierte" Organismen sind zu stummen Helden der Lebenswissenschaften und der Medizin geworden.

Nicht so sehr die finalen Medikamententests haben zuletzt die Tierversuchsstatistik hochgetrieben, sondern die Grundlagenforschung. Von knapp 1,5 Millionen anmeldepflichtiger Tierversuche im Jahr 1997 sind wir im Land auf gut 2,6 Millionen zehn Jahre später gekommen.

Der Anteil gentechnisch veränderter Labormäuse - allein fast eine halbe Million Tiere - ist in der jüngsten Statistik um gut ein Drittel gestiegen. Die Genomforschung und viele verwandte neue Fächer haben enormen Nutzen daraus gezogen, im Grunde sind sie sogar ohne die vergleichende Forschung undenkbar. Und trotzdem wird zunehmend auch aus dem inneren Zirkel der Gelehrten die Frage gestellt: Welche Tiermodelle sind tatsächlich brauchbar, wie viel Mensch steckt wirklich in unseren Versuchsorganismen?

Von der Ackerschmalwand lernen

Die Frage drängt sich in der Tat auf, wenn man wie jüngst in einem Begleittext zu einer ansonsten ausgesprochen interessanten Publikation in der Zeitschrift "Science" über eine neue Mutante der Ackerschmalwand liest: "Mit Arabidospis thaliana haben wir einen Modellorganismus gefunden, an dem wir die genetischen Ursachen und die Entstehung schwerer Erbkrankheiten des Menschen untersuchen können."

Detlef Weigel vom Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie, von dem dieses Zitat stammt, hatte die interessante Variante der Pflanze entdeckt. Ähnlich wie bei dem unheilbaren Nervenleiden Chorea Huntington ist ein Basentriplett in der Erbsubstanz bis zu vierhundertfach vorhanden. Die gefährliche Vervielfachung führt dazu, dass das entsprechende Gen nicht mehr abgelesen werden kann. Eine spannende Parallele, aber auch medizinisch von Belang?

Mutantenproduktion auf industriellem Niveau

Nach "menschlichen" Gensequenzen oder wenigstens ähnlichen Strukturen und Defekten auch in entfernt verwandten und leicht manipulierbaren Lebewesen zu suchen, hat sich als biologischer Königsweg entpuppt. Die Herstellung entsprechender Mutanten ist längst industrialisiert. Das weltgrößte Labor, "The Jackson Laboratory" in Bar Harbor in Maine, beschäftigt fünfhundert Wissenschaftler und zählt mittlerweile 904 Krankheiten des Menschen, die mit einem oder mehreren Mausmodellen im Archiv vertreten sind.

Hunderte Mausmutanten bietet auch das Europäische Mausmutanten-Archiv ("Emma") mit der Deutschen Mausklinik am Münchener Helmholtz-Zentrum an der Spitze, darunter viele Nagetiere mit künstlich erzeugten Verhaltensauffälligkeiten - psychiatrische Phänotypen. Die "genetische Komponente der Empathie", das Einfühlen in Trauer und Schmerz des anderen, eine vermeintlich zutiefst menschliche Eigenschaft, ist kürzlich in der Zeitschrift "Plos One" am Empathieversagen einer speziellen Mutante beschrieben worden. Quietschten die Mäuse im Nachbarkäfig auf ein lautes Geräusch hin, reagierten diese nicht etwa, wie "sozial kompetente" Artgenossen das tun, sondern beobachteten stumm die Szene "ohne Mitgefühl".

Das Modell auf dem Chip

Die Spitze der Industrialisierung wurde vor einigen Monaten am Georgia Institute of Technology in Atlanta vorgestellt: Ein miniaturisierter Laborchip, in dessen Kanäle zwei andere Vorzeigetiermodelle - Fadenwürmer und Taufliege - in den unterschiedlichsten Entwicklungsstadien "verankert" und mit Wirkstofflösungen umspült werden. Die Arbeit wurde in der Zeitschrift "Nature Methods" publiziert.

Bleibt die Frage, ob der Wissenszuwachs mit diesen technischen Finessen Schritt zu halten vermag. Die Mehrheit der Biologen und Biomediziner würde wohl zustimmen. Doch die Antwort fällt, wenn Defizite in der weiteren Anwendung wie in vorklinischen Studien sichtbar werden, immer öfter auch selbstkritisch aus.

Anlässe dafür gab es zuletzt einige. Impfversuche gegen Alzheimer funktionierten im Experiment mit Mausmodellen prächtig, bei den ersten klinischen Tests versagten die Mittel kläglich. Allein drei potentielle Alzheimer-Medikamente, "Alzhemed", "Flurizan" und der Antikörper Bapineuzumab, die sich in sogenannten "Alzheimer-Mäusen" als extrem effektiv erwiesen haben, erwiesen sich bei Tausenden von Probanden als nahezu wirkungslos.

Ähnlichkeit hebt wesentliche Unterschiede nicht auf

Wie bei Alzheimer und anderen neurologischen Leiden haben die Modellorganismen auch in Versuchen, das körpereigene Immunsystem durch eine Art Krebsimpfung gegen Tumorzellen zu mobilisieren, trügerische Erfolge erbracht. "Von Dutzenden, wenn nicht Hunderten von Protokollen, die in Mäusen hervorragend funktionieren, haben sich nur wenige bei Menschen als erfolgreich erwiesen", beklagte Mark Davis, ein renommierter Immunologe der Stanford-Universität kürzlich in der Zeitschrift "Immunity" (Bd. 29, S. 835). Sein Vorwurf: Die Forschung verlasse sich zu leichtfertig auf die Simulationsleistungen ihrer künstlichen Tiermodelle.

Das Immunsystem des Menschen mit seinen mindestens fünfzehn verschiedenen Blutzelltypen, mit den mehr als 350 unterschiedlichen Oberflächenmolekülen darauf, mit Dutzenden unterschiedlicher Immunmodulatoren und Botenstoffen habe sich in den vergangenen Jahren als viel komplexer erwiesen als dasjenige der Maus. 65 Millionen Jahre Distanz im Stammbaum sind eben nicht so einfach auszuradieren, dass man sich in den Simulationsstudien auf 95 Prozent Ähnlichkeit in der Genomsequenz zur Maus beruft und den Rest großzügig ignoriert.

Ein Standardmodell, meint Davies, ist oft in der Praxis kein echtes. Eine "Alzheimer-Maus" kann die zerstörerischen Proteinplaques im Gehirn zeigen und doch nicht die Alzheimer-Erkrankung simulieren. "In den Inzuchtstämmen im Labor häufen sich unterschiedliche reinerbige rezessive Defekte, die beispielsweise die Immunreaktion der Tiere individuell verzerren können." Die Ähnlichkeiten zwischen Tier und Mensch hätten so sehr im Zentrum des Interesses gestanden, dass "man versäumt hat, die Unterschiede systematisch zu erforschen".

Davis fordert die Kollegen auf, dringend mehr Experimente mit Kulturen menschlicher Zellen, mit etwa routinemäßig in Kliniken und Praxen gewonnenen Blutproben vorzunehmen und überhaupt stärker kontrollierte Vergleichsanalysen von kranken und gesunden Menschen zu nutzen.

Ungenügende Testreihen

Es sind aber keineswegs nur evolutionär verursachte Abweichungen, die den leichtfertigen Vergleich mit Versuchstieren in Frage stellen. In "Nature" sind unlängst die offenbar ebenso leichtfertigen Planungen und Interpretation von Tierexperimenten am Fall des bis heute unheilbaren Nervenleidens Amyotrophe Lateralsklerose, ALS, beschrieben worden (Bd. 454, S. 682).

Bis heute kennt man die Ursachen dieser zerstörerischen Krankheit nicht. Es gibt Genvarianten, die als mögliche Auslöser gelten, vor allem aber gibt es längst ein Mausmodell, das mehrere Kopien eines Dismutase-Gens - Sod1 - trägt und ähnlich aussehende Zerstörungen im Nervensystem hervorruft wie ALS. Von hundertfünfzig Wirkstoffkandidaten, die in den vergangenen Jahren an diesen Tieren getestet wurden, haben fast ein Dutzend das Leben der Sod1-Mäuse verlängert.

Allerdings zeigten die entsprechenden Veröffentlichungen, dass die Effekte bei eigentlich viel zu kleinen Individuenzahlen beobachtet und überhaupt fast nur über positive Ergebnisse publiziert wurde. Nicht nur, dass die vermeintlichen Wirkstoffe anschließend in größeren Tierstudien und in ersten Sicherheitsstudien an Patienten versagten. Manche erwiesen sich sogar als geradezu schädlich. So wird eine Ineffizienz in der Forschung sichtbar, die so gar nicht mehr zum Boom der Modelle passen will.