11.08.2008 · Die innerzellulären Regulationsmechanismen sind von erstaunlicher Effektivität. Nun haben Forscher nachgewiesen, dass winzige Stückchen von Ribonukleinsäure die Synthese von hunderten von Proteinen hemmen können.
Von Barbara Hobom
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Schon eine einzige winzige Ribonukleinsäure vermag die Aktivität von Hunderten von Proteinen zu steuern. Das belegen neue Untersuchungen, die eine deutsche und eine amerikanische Forschergruppe unabhängig voneinander vorgenommen haben. Eine solche Mikro-RNS ist typischerweise nur knapp zwei Dutzend Genbausteine lang. Sie lagert sich einer komplementären Stelle auf einer Boten-Ribonukleinsäure an und hemmt die Bildung des entsprechenden Proteins. Das kann auf zweierlei Weise geschehen. Entweder führt sie den Abbau der Boten-Ribonukleinsäure herbei, oder sie hindert die Übersetzungsmaschinerie daran, die Boten-RNS in ein Proteinprodukt zu überführen.
Schon aus früheren Untersuchungen war hervorgegangen, dass eine einzelne Mikro-RNS jeweils zu erstaunlich vielen verschiedenen Botennukleinsäuren passt. Daraus ließ sich indirekt schließen, dass sie die Bildung vieler Proteine drosseln kann. Jetzt haben Forscher um Nikolaus Rajewsky vom Max Delbrück Center in Berlin und um David Bartel vom Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge (Massachusetts) erstmals den direkten Nachweis erbracht, indem sie die Wirkung einzelner Mikro-Ribonukleinsäuren auf die gesamten Proteine einer Zelle, das sogenannte Proteom, untersuchten. Dazu ließen sie Zellen in einem Nährmedium wachsen, in dem zwei der essentiellen Aminosäuren mit einem schweren Isotop markiert waren. In massenspektroskopischen Analysen konnten die neu gebildeten Proteine von den Tausenden bereits vorhandenen unterschieden werden.
Kleiner Aufwand, große Wirkung
Wie die beiden Forschergruppen in der Online-Ausgabe der Zeitschrift"Nature" (doi: 10.1038/nature07228 u. 10.1038/nature07242) übereinstimmend berichten, vermochte eine einzige Art von Mikro-RNS die Synthese von vielen hundert Proteinen zu hemmen, wenn sie in erhöhter Konzentration vorlag. Drosselte man eine bestimmte zelluläre Mikro-RNS, war der gegenteilige Effekt zu beobachten. Die Zellen bildeten dann mehr von den entsprechenden Proteinen. Jede spezifische Mikro-RNS führte zu einem charakteristischen Proteinprofil, das sich von dem anderer Mikro-Ribonukleinsäuren unterschied. Die Unterschiede waren allerdings eher klein. Die Forscher schließen daraus, dass den winzigen Molekülen die Aufgabe einer Feinregulation bei der Bildung von Proteinen zukommt.
Wie die Mikro-Ribonukleinsäuren ihre hemmende Wirkung entfalten, ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Die Forscher haben am hinteren, nicht in Protein übertragenen Ende der Boten-RNS mehrere Andockstellen ausgemacht, die für die Kooperation mit den winzigen Ribonukleinsäuren entscheidend sind. Meist lagern sich dort mehrere Mikro-Ribonukleinsäuren gleichzeitig an. Wie die Berliner Forscher herausgefunden haben, fällt an diesen Stellen auch die Entscheidung über die Art der Hemmung, ob also die Boten-RNS eliminiert wird oder, obwohl weiterhin intakt, nicht in Protein übersetzt wird.
Überraschende Multifunktionalität
Wie die beiden Signale auf molekularer Ebene unterschieden werden, wissen die Forscher noch nicht. Weil sich Mikro-Ribonukleinsäuren an der Feinregulierung von insgesamt Tausenden von Genen beteiligen, entscheiden sie auch darüber, ob sich eine Zelle harmonisch in einen Zellverbund einfügt oder ob sie zu einem Störenfried wird. Ihre Beteiligung am Zellgeschehen genau zu erforschen dürfte daher neue Wege für das Verständnis und die Therapie von Krankheiten wie Krebs und Rheuma erschließen.
Bei den Analysen müssen die Forscher immer auf Überraschungen gefasst sein. So hat eine britische Arbeitsgruppe um Peter Samow von der Universität Cambridge jüngst entdeckt, dass Mikro-Ribonukleinsäuren nicht nur hemmend, sondern im Einzelfall auch aktivierend wirken können. Eine bestimmte Mikro-RNS (miR-122) hat normalerweise die Aufgabe, in der Leber Gene zu unterdrücken, die für die Herstellung von Cholesterin und Fettsäuren zuständig sind. Das Hepatitis-C-Virus macht sich dieses Werkzeug indessen in ganz anderer Weise zunutze. Das Virus bindet die kleine Ribonukleinsäure an das vordere Ende seines aus einem RNS-Molekül bestehenden Genoms. Dies bewirkt, wie in der Zeitschrift "Cell Host & Microbe" (Bd. 4, S. 77) dargelegt wird, dass von dem viralen Genom besonders viele Exemplare gebildet werden, der Erreger sich also gut vermehrt. Wie dieser Vorgang gesteuert wird, wissen die Forscher noch nicht. Sie vermuten, dass der Komplex aus Virus-Genom und Mikro-RNS ein Gebilde ergibt, dessen Architektur für das Vermehrungsenzym besonders attraktiv ist.
