Genomsequenzierung Seid entziffert, Milliarden

Von Craig Venter weiß die Welt inzwischen fast alles. Dass er zum Beispiel kein besonders guter Schüler war. Dass er als Zwanzigjähriger in Vietnam gedient hat. Dass er zweimal geschieden ist, eine 30-Meter-Segelyacht, einen Porsche, einen IQ von 142 sowie ein Ego von der Größe eines Öltankers besitzt. Nur der Nobelpreis, der fehlt ihm noch. Manche sagen, er würde ihn nie bekommen, weil er ein veritables Arschloch sei.

Von Seong Jin Kim wissen wir schon weniger. Der Südkoreaner war Anfang der achtziger Jahre Sprachlehrer im amerikanischen Peace Corps, machte eine unauffällige Karriere als Wissenschaftler in den Vereinigten Staaten und leitet heute ein Institut zur Erforschung von Krebs und Diabetes in seinem Heimatland.

Auch Marjolein Kriek ist keine große Berühmtheit. Die 36-Jährige steht noch am Anfang ihrer akademischen Laufbahn. Vor drei Jahren hat sie ihre Doktorarbeit an der Universität Leiden abgeschlossen; darin hat sie sich mit Erbkrankheiten beschäftigt, die zu geistiger Behinderung führen. Ihre Vorfahren könnten aus Armenien stammen.

Entschieden am wenigsten wusste die Welt bislang von !Gubi. Noch nicht mal, wie man diesen Namen ausspricht. Der Buschmann vom Stamme der Tuu lebt in einer Hütte in Namibia, irgendwo am Rande der Kalahariwüste. Er kann vielleicht auf achtzig Lebensjahre zurückblicken, sein Volk zählt sie aber nicht.

Drei Dutzend bisher

Die vier kennen sich nicht persönlich. Auf den ersten Blick haben Venter, Kim, Kriek und !Gubi auch kaum etwas gemeinsam. Trotzdem sind sie alle Mitglied in einem immer noch exklusiven Club. Von allen vieren wurde das Erbgut entziffert, Buchstabe für Buchstabe und offen zugänglich für jedermann in den einschlägigen Datenbanken des Internets. Venter ist dort seit Mai 2007 vertreten, Kriek seit Mai 2008, Kim seit Dezember 2008 und !Gubi seit vergangener Woche. Insgesamt umfasst der Verein der Träger eines gläsernen Erbguts drei Dutzend Menschen. Etliche hundert weitere sind bereits sequenziert worden, ohne dass die Daten veröffentlicht wurden. Und das geht munter so weiter: Tausend Genome und mehr will ein Konsortium sammeln, in dem sich prominente Erbgutforscher aus aller Welt zusammengeschlossen haben. Das Ziel dürfte bald erreicht sein.

Was soll diese Sammelwut? War nicht schon alles gelaufen, als vor zehn Jahren Bill Clinton und Tony Blair vor die Presse traten und die vollständige Entschlüsselung des "Buchs des Lebens" bekanntgaben? Oder wenigstens drei Jahre später, als die letzten Feinarbeiten abgeschlossen waren? So dachte jedenfalls das Publikum. Die Genetiker selbst allerdings nicht. Sie standen vor einer handfesten Überraschung: Der Text, den sie in zehn Jahren harter Arbeit mühsam zusammenbuchstabiert hatten, war offenbar in einer Sprache geschrieben, die umso fremder wurde, je mehr man davon las. Daran knackt die Zunft bis heute.

Mittlerweile ist sie in zwei Lager gespalten. Die Pessimisten glauben, dass das ganze Konzept nicht stimmt und ein völlig neuer Ansatz zur Erklärung der Komplexität des Lebens her muss. Die Optimisten wiederum sagen: Nur noch etwas Geduld! Wir müssen den Datenberg bloß ein wenig höher schaufeln, dann ergibt sich irgendwann von selbst ein roter Faden durch das Genlabyrinth.

Für das „älteste Volk“

Stephan Schuster von der amerikanischen Pennsylvania State University und seine 47 Mitstreiter gehören zweifellos zu den Optimisten. Ihre Namen stehen über einer Veröffentlichung, die vergangene Woche in Nature erschien und große Aufmerksamkeit erregte. Unter anderem deswegen, weil neben Buschleuten auch Erzbischof Desmond Tutu darin auftauchte. Er war einer von fünf Afrikanern, deren genetisches Erbe mitsamt Konterfei in der Fachzeitschrift präsentiert wurde. Zwar liegen nicht von allen fünf die kompletten Datensätze mit jeweils drei Milliarden Basenpaaren vor. Doch immerhin die von !Gubi und Tutu kennt nun die ganze Welt.

Peinlich war beiden das nicht, im Gegenteil. Der Bischof und der Buschmann reisten vergangenen Donnerstag in Namibias Hauptstadt Windhoek, wo im Safari Court Hotel in angenehmer Konferenzatmosphäre ein kleines Symposion stattfand. Noch vor der ersten Teepause gab es eine Tanzeinlage von !Gubi und seiner Familie. Der Buschmann hat kein Problem mit seiner Rolle: "Ich will, dass die Welt weiß, dass ich es bin. Und dass mein Volk das älteste ist." Nicht nur der anwesende Premierminister applaudierte.

Anschließend beugte man sich in Windhoek wieder über die Daten. Zwei Jahre hatte es gedauert, bis das Forschungsteam die nötigen Anträge gestellt, Ethikkommissionen beauftragt, Regierungsvertreter überzeugt und Spender gefunden hatte. Sie wurden mehrfach besucht und darüber aufgeklärt, was mit ihrem Blut passieren sollte. Sponsoren wurden gewonnen, darunter nicht ganz zufällig Großtechniker der Erbgutanalyse wie Roche Diagnostics/454 Life Sciences, Applied Biosystems und Affymetrix. Bei bisher rund zwei Millionen Dollar für das gesamte Projekt war die Sequenzierung nicht eben billig, nahm aber noch am wenigsten Zeit in Anspruch. An der Interpretation wird erheblich länger gearbeitet werden. Patente soll es keine geben, die Daten stehen frei zur Verfügung für jeden, der damit etwas anzufangen weiß.

Was die SNPs verraten

Ein bisschen kann man jetzt schon herauslesen. Bischof Tutus Krankenakte ist ohnehin bekannt; unter anderem litt er in seinem Leben an Kinderlähmung, Tuberkulose und Prostatakrebs. Wenigstens tauchte in seiner DNA kein zusätzliches Risiko für Alzheimer oder Herzversagen auf - anders als bei Craig Venter, der, seitdem er das weiß, vorbeugend blutfettsenkende Mittel zu sich nimmt. Stattdessen weiß man einiges mehr über Tutus Verwandtschaftsverhältnisse.

Der anglikanische Bischof gehört zu den Bantu. Vater und Mutter stammen aus zwei der größten Gruppen dieser weitverbreiteten Sprachfamilie, den Sotho-Tswana und Nguni. "Für uns war er ein idealer Vertreter der genetischen Diversität im südlichen Afrika", sagt Stephan Schuster. In Tutus DNA stieß er auch auf Hinweise darauf, dass dieser in mütterlicher Linie ein Nachkomme von Buschmännern ist. Den Bischof und die Stammesältesten verbindet also mehr als nur die Teilnahme am "Southern African Genome Sequencing Project".

Dafür trennt sie genetisch umso mehr vom Rest der Menschheit. Die Sequenzen lieferten insgesamt 1,3 Millionen minimale Veränderungen im Erbgut, sogenannte Single-Nucleotid-Polymorphismen (SNPs), die bisher weder bei Asiaten noch bei Europäern oder dem Volk der Yoruba aus Westafrika bekannt waren. Von ihnen unterscheiden sich die fünf Südafrikaner deutlich. Auch untereinander ist die Differenz größer als vermutet: Zwei Buschmänner weichen in ihrem SNP-Muster stärker voneinander ab als beispielsweise ein Chinese und ein Europäer.

Das deutet neben anderen genetischen Markern darauf hin, dass die Buschmänner Südafrikas tatsächlich die älteste bekannte Ethnie der Welt sind. Sie gehören der Khoisan-Sprachfamilie an, zu der all jene Stämme gezählt werden, die mit Klicklauten kommunizieren (angedeutet durch "!" wie in !Gubi). Sie leben, sofern sie inzwischen nicht sesshaft geworden sind, als Jäger und Sammler, verteilt auf die Staatsgebiete von Südafrika, Botswana und Namibia, meist besitzlos, aber stolz auf ihre Abstammung.

Abstammungslinien durch Sequenzvergleich

Wie weit diese zurückreicht, konnte die Anthropologin Sarah Tishkoff von der University of Pennsylvania in Philadelphia durch genetische Populationsanalysen zeigen. Seit 35 000 Jahren und länger sind die Khoisan bereits isoliert. Damals spaltete sich offenbar eine Kultur auf, die Tishkoff mit dem akademischen Fachbegriff "Proto-Khoisan-Pygmäen" umschreibt. Den Zweig der Buschmänner ordnet die Genetikerin jedenfalls weit unten am Stammbaum des Homo sapiens an.

Das heißt allerdings nicht, dass ihr Erbgut über Zehntausende von Jahren in einem archaischen Zustand verharrt hätte. Der Sequenzvergleich von !Gubi mit dem Genom von Craig Venter zeigt, dass ein Großteil der neu entdeckten Abweichungen sich erst gebildet haben kann, als die Buschmänner längst eigene Wege gingen. Venters Erbgut besitzt genau in diesen SNP-Schnipseln deutlich mehr Ähnlichkeit mit dem des Schimpansen; an 87 Prozent aller Einzelpositionen stehen bei ihm noch die Lettern einer evolutionär frühen Version der Genomschrift. Bei !Gubi ist dies nur zu sechs Prozent der Fall. Vor Beginn des Projektes argwöhnten manche Buschmänner noch, man wolle nachweisen, dass sie dem Affen näher ständen als alle übrigen Menschheitsvertreter. Diesen Verdacht sieht Stephan Schuster durch die Daten ausgeräumt.

Was, außer statistischen Angaben, lässt sich sonst aus südafrikanischen Genomen lernen? Nahezu unbeantwortet ist noch die Frage, welche genetischen Unterschiede sich auch in körperlichen Merkmalen niederschlagen. Oder wie sie mit bestimmten Krankheiten zusammenhängen.

Blick in die genetische Vergangenheit

"Die Buschmänner leben seit langer Zeit als einheitliche Gruppe. Dabei haben sie sich an ihre Umwelt bestens angepasst", sagt Schuster. Von Vorteil in der kargen Wüste waren Eigenschaften, die anderswo wenig nützen. Ein veränderter Fettstoffwechsel beispielsweise, die Fähigkeit, Flüssigkeiten zu speichern, ein feineres Gehör und Geschmacksempfinden für Bitterstoffe oder besonders aktive Leberenzyme.

Das ist nun der Stoff, von dem Gensammler träumen.In Wahrheit geht es natürlich nicht darum, Bischof Tutu oder irgendwelchen Stammeshäuptlingen eine Freude zu bereiten. Stephan Schuster und seine australische Koautorin Vanessa Hayes haben sich Afrika ausgesucht, weil dort die Wiege der Menschheit stand und immer noch die größte Vielfalt herrscht. "Wir wollen der kulturellen und ethnischen Diversität Afrikas einen molekulargenetischen Unterbau geben", sagt Schuster. Und dadurch zum Beispiel herausfinden, warum viele Medikamente bei Afrikanern gar nicht oder anders wirken als bei Europäern. Als Nächstes will sein Team sich alle fünfzig Ethnien Namibias vornehmen.

Für Sarah Tishkoff ist der Blick nach Afrika auch ein Blick auf unsere eigene genetische Vergangenheit. "Schließlich stammen wir alle von dort." Aber so wichtig die Genomsequenz der Buschmänner auch sei, sie sei erst ein Anfang: "Wenn man den Phänotyp nicht kennt, keine persönlichen Merkmale misst, kann man vieles übersehen. Man weiß ja gar nicht, wonach man suchen soll."

Zum Beispiel nach einer Laktosetoleranz, die dazu führt, dass auch Erwachsene noch Milch vertragen - eine der auffälligsten Fähigkeiten, in denen sich Viehbauern von Jägern und Sammlern unterscheiden. Bei Europäern ist eine einzige Genvariante dafür verantwortlich, in der afrikanischen Bevölkerung isolierte Tishkoff gleich drei weitere. "Wir hätten sie übersehen, wenn wir nur auf die Sequenz geachtet hätten."

Eines steht jetzt schon fest: Die Eigenart der Buschleute wird noch Gegenstand mancher Untersuchung werden. Nicht immer standen solche Studien in der Vergangenheit unter einem guten Stern. Stets schwebte über ihnen der Generalverdacht des Rassismus.

Genetische Volkszählung

Als Vater des vergleichsweise modernen Gedankens, seltene Gene in seltenen Völkern zu suchen, gilt der inzwischen 88-jährige italienische Populationsgenetiker Cavalli-Sforza. Als der in Stanford lehrende Professor vor zwanzig Jahren dazu aufrief, Blutproben möglichst aller Ethnien zu sammeln, ehe ein Großteil von ihnen ausgestorben oder im allgemeinen Genpool der Menschheit aufgegangen sei, erntete er zunächst nur Proteste. Von Diebstahl war die Rede, von Erbgutpiraterie und Ausbeutung. Eine "Koalition indigener Völker" von Papua über Australien bis Nordamerika reklamierte Beteiligung an möglichen PatentenProfiten. Bis heute wird darüber gestritten. Jedenfalls wagt sich kaum ein Genforscher noch ins Feld, ohne vorher Regierungschefs oder sonstige Respektspersonen überzeugt zu haben.

Was ist überhaupt so spannend an der Frage, in welchen Genen sich beispielsweise die sibirischen Tschuktschen von den indischen Andamanern oder die Beduinen von den Drusen unterscheiden? Noch einmal: Warum reicht es nicht, einfach das Erbgut einer Handvoll Laborangestellter zu sequenzieren? Oder eben das von Craig Venter? Für eine umfassende genetische Volkszählung gibt es mehrere Motive. Cavalli-Sforza ging es vor allem darum, einen Stammbaum der Menschheit zu zeichnen, der die großen Wanderungsbewegungen der Geschichte widerspiegelt und den Verwandtschaftsgrad aller Ethnogruppen erfasst. Seine Arbeitsgruppe an der Stanford University hat vor zwei Jahren ein vorläufiges Ergebnis veröffentlicht. In Form eines Diagramms zeigt es den relativen genetischen Abstand zwischen 51 menschlichen Populationen (siehe Infografik oben: "Völker der Welt").

Knapp tausend Freiwillige hatten dazu Proben ihres Erbguts gespendet. An der Basis stehen auch hier die südafrikanischen Buschmänner, am weitesten von ihnen entfernt haben sich die Papua und andere Stämme Ozeaniens. Dazwischen rangieren Ethnien aus dem Nahen Osten, aus Europa, Zentral- und Ostasien sowie aus Nord- und Südamerika. Das deckt sich weitgehend mit der berühmten "Out of Afrika"-Theorie, der zufolge der Rest der Welt in mehreren aufeinanderfolgenden Auswanderungswellen besiedelt wurde.

Monogenetisch verursachte Krankheiten sind die Ausnahme

Allein: Um das herauszufinden, hätte wohl niemand die Unsummen aufgebracht, die seit Jahrzehnten in die Genforschung fließen. Hinter allem steckt das Versprechen, die Ursachen zahlreicher Krankheiten aufzuspüren. Im einfachsten Fall kann das ein defektes Gen sein, wie bei einer bestimmten Muskelkrankheit, die nur unter Männern auftritt; den Fehler lokalisierte man 1987 auf dem männlichen Y-Chromosom. Zwei Jahre später entdeckte man auch ein Gen für die Stoffwechselkrankheit Mukoviszidose, bei der ein zäher Schleim die Lunge verstopft. Viele dachten schon, so würde es immer weitergehen, bis man eine Erklärung für alle Leiden der Menschheit hätte. Explizit war das die Begründung für das Human Genome Project, immerhin das größte Forschungsvorhaben, das die Biomedizin je gestemmt hat.

Heute räumt selbst Craig Venter ein: "Wir waren unglaublich naiv." Man hat zwar inzwischen an die sechstausend monogenetisch verursachte Krankheiten charakterisiert, aber die allermeisten davon sind extrem selten. Umgekehrt scheinen die erblichen Ursachen für Volks- und Killerkrankheiten wie Bluthochdruck oder Diabetes tiefer im Dunkel zu liegen als je. Die "missing heritability", also die fehlende oder viel zu geringe Erblichkeit dort, wo man sie auf Grund von Familienstudien erwartet, hat sich in der Genetik als Verlegenheitsbegriff etabliert, ähnlich wie der von der Dunklen Energie in der Physik.

Nur ein Beispiel von vielen: Asthma. Je nach Herkunft leiden zwischen zwei und 18 Prozent aller Menschen der westlichen Welt irgendwann im Laufe ihres Lebens unter dieser chronischen Entzündung der Atemwege. Ein Zusammenhang mit der Luftverschmutzung scheint ebenso zu bestehen wie ein erblicher Anteil. Um Letzteren herauszufiltern, suchen Genetiker typischerweise nach Familien oder Volksgruppen, in denen sich die Krankheit häuft.

Epigenetische Faktoren kommen hinzu

Im Falle des Asthmas gab es eine ideale Besetzung: die Einwohnerschaft von Tristan da Cunha. Dort im Südatlantik, auf der Höhe der sturmgepeitschten "Roaring Fourties", ebenso weit entfernt vom Kap der Guten Hoffnung wie von Südamerika, atmen knapp dreihundert Insulaner denkbar reine Luft. Trotzdem leidet jeder dritte von ihnen an Asthma. Also machte sich der kanadische Genforscher Noë Zamel auf die weite Reise und sammelte Genproben. Boehringer Ingelheim stieg mit siebzig Millionen Dollar ein, um sich die Rechte am Asthma-Gen zu sichern. Zamel fand auch eines. Und dann immer mehr.

Bis heute sind über drei Dutzend potentielle Asthma-Gene zusammengekommen, auf Tristan da Cunha und in anderen Gegenden der Welt. Keines davon führt allein zu Asthma. Und keines findet sich in allen untersuchten Fällen. Sondern bei jedem Patienten jeweils nur eine Handvoll dieser Gene. Einigkeit unter den Forschern herrscht darüber, dass noch andere Faktoren hinzukommen müssen, etwa bei der Reifung des Embryos in der Gebärmutter, aber auch im späteren Leben, ausgelöst durch eine veränderte Darmflora, bestimmte Umweltbedingungen oder Viren, was sich dann wiederum im Erbgut von Körper- und Keimzellen niederschlagen könnte - als "epigenetischer" Beitrag zu einer ganzheitlichen Asthma-Persönlichkeit.

Zieht man Zwillingsstudien heran, zeigt sich, dass die Erblichkeit von Asthma trotzdem irgendwo zwischen vierzig und siebzig Prozent liegen muss. Angenommen, Genom und Umwelt steuern je die Hälfte zur Entstehung der Krankheit bei. Und angenommen, jedes Asthma-Gen trägt einen Anteil von zehn Prozent am Geschehen. Dann müssten rein rechnerisch fünf Gene reichen, um die Heritabilität von Asthma zu erklären.

Das Sequenzieren geht weiter

Das ist aber nicht der Fall. Bei allen komplexen Krankheiten, die man bislang unter die Lupe genommen hat, beträgt die "Penetranz" der beteiligten Gene im Durchschnitt gerade mal ein Prozent. Irgendwo in unserem Körper muss also noch mehr lauern, was uns prädisponiert für Herzinfarkt und Krebs und all die anderen schwer- verständlichen Leiden. Und es ist keineswegs sicher, dass die Antwort in der Sequenz des Erbguts steckt

Es gibt, wie gesagt, Optimisten. Die sagen: Wenn wir unsere Gen-Automaten nur genügend füttern, werden wir bald das Licht am Ende des Tunnels sehen. Venter und Kriek, Kim und !Gubi waren erst der Anfang. Nach den Gesunden nehmen wir uns jetzt die Kranken vor. Wenn ein komplettes Genom bloß noch hundert Euro kostet und die Sequenz in 15 Minuten auf dem Tisch liegt, dürfte das kein Problem mehr sein. Dann wissen wir endlich, wo die "missing heritability" sich verbirgt. Und schneidern jedem Patienten seine ganz persönliche Medizin.

Das Versprechen, wie gesagt, ist nicht neu. Nur dass jetzt bald der Augenblick der Wahrheit kommt. Ob es ein Triumph der Genetik wird oder nicht - darauf werden noch Wetten angenommen.