03.04.2008 · Vor zwei Jahren entgingen sechs gesunde junge Männer während eines Arzneimitteltests nur knapp dem Tod. Wie konnte es dazu trotz vorhergegangener Tierversuche kommen? Forscher haben nun Erklärungen versprochen - und neue Fragen aufgeworfen.
Von Joachim Müller-Jung
© dpa
Das Scheitern einer klinischen Studie 2006 in London soll geklärt werden
Vor genau zwei Jahren zog nach einem Arzneimitteltest im Northwick Park Hotel von London aus eine Schockwelle durch die Labors und Kliniken überall auf der Welt. Sechs offenkundig völlig gesunde junge Männer, die sich freiwillig zu dem Test bereit erklärt hatten, waren wenige Stunden nach der ersten Injektion eines in Würzburg entwickelten monoklonalen Antikörpers mit der Bezeichnung TGN1412 schwer erkrankt. Ein Zytokinsturm - eine Entgleisung des Immunsystems - verursachte bei allen sechs ein Multiorganversagen.
Ihr Tod konnte buchstäblich in letzter Minute verhindert werden, doch alle erlitten mehr oder weniger ausgeprägte Folgeschäden. Die entscheidende Frage, was damals trotz etlicher vorher erfolgreich verlaufender Tierversuche schiefgelaufen war, weshalb es zu dieser nach Aussage von Hersteller, Forscher und Zulassungsbehörden völlig überraschenden Entgleisung gekommen war, blieb im Dunkeln. Auch bei dem Monate später publizierten Bericht der britischen Untersuchungskommission blieb die Frage nach der Ursache letztlich unbeantwortet.
Erklärungsversuch wirft vor allem neue Fragen auf
Jetzt ist in der Zeitschrift „Journal of Clinical Investigation“ eine Arbeit der Göttinger Gruppe um den Immunologen Holger Reichardt erschienen, der zumindest in der Ankündigung versprach, „das Scheitern der klinischen Studie im März 2006 in London besser zu verstehen“. Grundlage sind Experimente mit Ratten und einem auf dieses Tier zielenden Antikörper, der TGN1412 entsprechen soll. Beide künstlichen Antikörper gelten als „Superagonisten“, die regulatorische T-Zellen“ aktivieren und damit das Immunsystem im Kampf gegen Blutkrebs, Rheuma und mutipler Sklerose stärken sollen.
Reichardt forschte früher in Würzburg am Uni-Institut für Virologie und Immunbiologie bei Thomas Hünig. Auf Hünig gehen die wesentlichen tierexperimentellen Vorarbeiten zur Entwicklung von TGN1412 zurück, und er war Mitgründer jener Biotechnikfirma - Tegenero -, die TGN1412 herstellte und die wegen des Desasters in Konkurs ging. Reichardt war also bestens präpariert. Doch die Ergebnisse, die er jetzt nach seinen Rattenexperimenten veröffentlichte, werfen vor allem neue Fragen auf.
So hat man bei den Ratten, denen der Antikörper gespritzt wurde, zwar einen interessanten Effekt wiedergefunden. Dass nämlich lebenswichtige T-Abwehrzellen sich schon wenige Minuten nach der Antikörpergabe vergrößern und praktisch bewegungsunfähig werden - was dazu führte, dass die Immunzellen in Lymphknoten und Milz regelrecht blockiert wurden. Doch der berüchtigte Zytokinsturm, die massenhafte Produktion und Freisetzung von Immunreaktionsverstärkern wie Interferonen und Tumornekrosefaktoren, blieb aus. Die Abwehrzellen der Ratten bildeten wohl Zytokine, doch sie setzten diese nicht ins Blut frei.
Der Pharmazweig boomt
Ganz offensichtlich reagiert die Ratte anders als der Mensch. Die Vergleichbarkeit ist kaum gegeben, meint auch Hünig: „Die Ergebnisse sind nicht auf den Menschen übertragbar.“ Stattdessen werfen die Experimente wie auch die soeben von Ulrich Kalinke in der Zeitschrift „Plos One“ veröffentlichten Befunde die Frage nach der Stichhaltigkeit und Aussagekraft der vorklinischen Forschung mit Tiermodellen auf. Kalinke ist Forscher und Gutachter am Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen, das als einzige Institution neben der britischen Prüfungsbehörde noch über TGN1412 verfügt.
Der „Nachlass“ von Tegenero war von einem russischen Investor aufgekauft worden. Unter dem Namen „Theramab GmbH“ wird nun in Würzburg weiter nach therapietauglichen Antikörpern gesucht. TGN1412 hat die Firma den Zulassungs- und Prüfbehörden zur weiteren Forschung überlassen. Für Kalinke vom PEI heißt das jetzt, unbedingt den Ursachen des Arzneiversagens auf die Spur zu kommen. Denn der Pharmazweig boomt beispiellos: Eine Handvoll „Hochrisikopräparate“ wie TGN1412 und schätzungsweise an die hundert weitere monoklonale Antikörper sind allein in einem Jahr für die Zulassung beim PEI eingereicht worden.
Ein menschlicher „Faktor X“
Was TGN1412 angeht, hat Kalinke, wie er selbst sagt, „dramatische“ Ergebnisse erzielt. Die beiden Affenspezies, zwei Makakaenarten, hätten als Goldstandard für die präklinischen Tests bei seinen weiterführenden Versuchen „total versagt“. Trotz der extremen molekularbiologischen Ähnlichkeiten der Immunzellen findet man in den Affenzellen so gut wie keine Zytokinsekretion. Arbeiten in britischen Labors, die auch Hünig als extrem interessant einstuft, deuten darauf hin, dass es möglicherweise einen menschlichen „Faktor X“ im Blut - möglicherweise auf den Endothelzellen der Gefäße - gibt, der die Überflutung des Blutes mit Zytokinen hervorruft.
„Wir müssen jetzt ganz neu fragen, welche Tests überhaupt einen Vorhersagewert für die klinische Phase haben“, meint Kalinke, und vor allem müsse man andere, aussagekräftigere Tiermodelle entwickeln. „In diese Forschung ist bisher zu wenig investiert worden.“
Joachim Müller-Jung Jahrgang 1964, Redakteur im Feuilleton, zuständig für das Ressort „Natur und Wissenschaft“.
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