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Komplexes Gebilde: der menschliche Schädel
Das Skelett des Menschen und der Wirbeltiere nimmt während der Embryonalentwicklung in den verschiedenen Körperteilen höchst unterschiedliche Formen an. So entstehen an den Armen und Beinen lange Röhrenknochen, am Schädel dagegen Platten. Wie der Schädel mit dem ihm eigenen Gesichtsteil im Embryo gestaltet wird, erschien den Entwicklungsbiologen lange Zeit unmöglich zu ergründen.
In den vergangenen Jahren haben verschiedene Forschergruppen indessen mehrere Erbanlagen identifiziert, die an der Anlage des Grundmusters für den Kopf und der Differenzierung der knochenbildenden Zellen beteiligt sind. Unklar war dabei jedoch geblieben, ob die Gestaltbildung und die Zelldifferenzierung in ein und demselben Areal unabhängig voneinander gesteuert werden oder ob es ein übergeordnetes Regelwerk gibt. Forscher um Rudolf Grosschedl vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie in Freiburg ist es nun gelungen, ein Schlüsselelement auszumachen, das für die Ausformung der Schädel- und Gesichtsknochen verantwortlich ist.
Hox-Proteine bestimmen Grundmuster des Kopfes
Bei der Entwicklung des Schädels wandern Zellen des Neuralrohrs in bestimmte Teile des jungen Embryos ein, der in mehrere Segmente gegliedert ist. Sie lagern sich dort zusammen und bilden so das Grundgerüst der späteren Skelettelemente. Regulatoren aus der Familie der sogenannten Hox-Proteine bestimmen das Grundmuster des Kopfes. Sie steuern als Transkriptionsfaktoren die Aktivität verschiedener Gene, welche die grundsätzliche Orientierung der Schädelknochen festlegen. Auch die für den Aufbau der Schädelknochen zuständigen Zellen, die Osteoblasten, müssen während der Embryonalentwicklung aus den unreifen Vorläuferzellen vor Ort erst noch entstehen.
Anders als die meisten Knochen, die durch das Verknöchern von Knorpel entstehen, leiten sich Knochen des Schädels und des Gesichts, des sogenannten kranofazialen Skeletts, direkt von den Osteoblasten her. Deren Reifung erfolgt in zwei Schritten, wobei ein Transkriptionsfaktor (Runx2) mit jeweils einem anderen Partner zusammenarbeitet (Osterix beziehungsweise AFT4) und entsprechende Entwicklungsgene steuert.
Kernmatrix-Proteine spielen eine übergeordnete Rolle
Ausdifferenzierte Osteoblasten schütten verschiedene Proteine wie das Kollagen I aus, die sich als Matrix zwischen die Knochenzellen lagern und die jungen Knochen stabil und gleichzeitig flexibel machen. Erst später wird der Knochen weiter gehärtet, indem das Mineral Apatit in die Matrix eingelagert wird. Trotz der Fülle an Informationen war es bislang aber unklar, wie die einzelnen Gene zusammenspielen, die an der Bildung des Schädelknochens beteiligt sind.
Die Forscher um Grosschedl interessieren sich schon länger für Proteine, die in der sogenannten Kernmatrix zu finden sind. Hierbei handelt es sich um makromolekulare Komplexe, die an bestimmte Sequenzen des chromosomalen Erbmaterials binden und Teil des kompliziert aufgebauten, die Desoxyribonukleinsäure (DNS) umhüllenden Chromatins sind. Verschiedene Untersuchungen deuteten darauf hin, daß Kernmatrix-Proteine eine übergeordnete Rolle bei der Regulation von Genen spielen könnten. Gergana Dobreva hatte mit Kollegen der Freiburger Gruppe vor kurzem in Abwehrzellen ein Kernmatrix-Protein, das Satb2-Protein, identifiziert, das dafür geeignet erschien.
Eiweißmolekül reguliert Aktivität der Gene
Die Forscher fanden heraus, daß es zu schweren Mißbildungen am Kiefer und an anderen Gesichtsteilen der Tiere kam, wenn sie die entsprechende Erbanlage bei Mäusen ausschalteten. Gleichzeitig konnten sich die knochenbildenden Osteoblasten nicht mehr ausdifferenzieren. Auch beim Menschen ist das Kernmatrix-Protein Satb2 für die richtige Entwicklung der Gesichtsknochen wichtig. Das geht aus der Beobachtung britischer Humangenetiker hervor, die bei Patienten mit einer Fehlbildung des Gaumens einen entsprechenden Gendefekt fanden.
Die Freiburger Zellbiologen haben nun entdeckt, daß das Kernmatrix-Protein Satb2 die Aktivität von Genen koordiniert, die für ganz unterschiedliche Entwicklungswege bei der Formung des Kopfskeletts zuständig sind (“Cell“, Bd. 125, S. 971). Das Eiweißmolekül reguliert sowohl die Aktivität der Entwicklungsgene (Hox), die den groben Bauplan des Gesichtsknochens festlegen, als auch jene Erbanlagen, die aus Vorläuferzellen die knochenbildenden Osteoblasten entstehen lassen.
Aktivierung der Steuerungszentrale
Solange die Musterbildung des Gesichtsknochens nicht abgeschlossen ist, sind die Gene für die Differenzierung der knochenbildenden Osteoblasten unterdrückt. Liegt das Grundmuster fest, aktiviert die Steuerungszentrale jene Erbanlagen, die für die Differenzierung der Osteoblasten sorgen. Die Gene regulieren daraufhin ihrerseits die Aktivität weiterer Erbanlagen, bis die Osteoblasten ausgereift sind.
Die Wissenschaftler haben zudem festgestellt, daß von dem molekularen Knotenpunkt aus die Informationswege nicht nur in zwei Richtungen - die Musterbildung und die Osteoblasten-Differenzierung - gehen, sondern auch miteinander vernetzt sind. Die Steuerungszentrale entfaltet ihre Wirkung danach nicht nur als Transkriptionsfaktor, der auf direkte Weise genregulatorisch wirkt. Als Kernmatrix-Protein bildet Satb2 außerdem eine Art struktureller Stütze, die die untergeordneten Transkriptionsfaktoren an eine bestimmte Stelle auf der DNS lenken.
Mäuse ohne Koordinator Satb2 nicht lebensfähig
Auf diese Weise koordiniert Satb2 offenbar die Zusammenarbeit genau jener Steuerungselemente, deren Bildung er initiierte. Durch die Vernetzung der Steuerungsebenen legt das Kernmatrix-Protein somit nicht nur die Gestalt der Gesichtsknochen fest, sondern treibt als Voraussetzung für die richtige Anatomie zum richtigen Zeitpunkt und am richtigen Ort auch die Reifung der knochenbildenden Osteoblasten voran.
Die Versuche der Freiburger Forscher zeigten deutlich, daß ohne den zentralen Koordinator Satb2 die Mäuse nicht lebensfähig waren. Fehlte auf der nächst untergeordneten Ebene einer der beiden kooperierenden Partner, wurden die Knochen der Tiere porös und brüchig. Die Ergebnisse von Grosschedl und seinen Kollegen könnten somit nicht zuletzt helfen, die Entstehung der Osteoporose beim Menschen besser zu verstehen und neue Wege zu deren Behandlung zu finden.
