05.02.2005 · Morbus Crohn ist eine Entzündungskrankheit, über die man bislang wenig wußte. Jetzt gibt es immerhin erste Hinweise darauf, was die Ursachen sein könnten.
Von Daniela TominskiNicht alles war früher besser, aber wenigstens waren ein paar Krankheiten unbekannt, die heute erhebliche Teile der Bevölkerung plagen. So leiden etwa fünf Prozent der Deutschen an Morbus Crohn, einer entzündlichen Darmirritation, von deren Existenz bis zum Ersten Weltkrieg praktisch niemand etwas wußte - eine typische Zivilisationskrankheit, deren Entstehung und Verlauf Forschern Rätsel aufgeben. Von einer befriedigenden Therapie ist man weit entfernt. Neue Erkenntnisse, die zu einem besseren Verständnis der "Enteritis regionalis" beitragen, werden denn auch mit großem Interesse wahrgenommen.
Was man bislang weiß, läßt sich in wenigen Sätzen zusammenfassen: Die Crohnsche Erkrankung beginnt häufig zwischen dem zwanzigsten und dem vierzigsten Lebensjahr, kommt aber auch bei Kindern und Jugendlichen vor. Sie äußert sich durch andauernden Durchfall und Koliken, führt zu Wachstumsverzögerung, Einschränkungen der Leistungsfähigkeit, Krankenhausaufenthalten und verlangt von den Patienten die dauerhafte Einnahme von Medikamenten.
Das Leben mit Morbus Crohn ist ein Wechselspiel aus beschwerdefreien Intervallen und Phasen erhöhter Krankheitsintensität. Während eines solchen Schubes können praktisch im gesamten Verdauungstrakt, angefangen von der Mundhöhle bis zum After, Entzündungen auftreten. Besonders im Darm bilden sich häufig Geschwüre, die unter Narbenbildung abheilen. Weil es dabei im Lauf der Jahre zur Verwachsungen in der Darmlichtung kommt, einer röhrenartigen Verengung des Darms, muß im schlimmsten Fall der Chirurg eingreifen und einzelne Stücke des Darmes entfernen. Daß viele Kranke dabei auch noch psychische Probleme bekommen, ist nicht verwunderlich.
Ständige Entzündung der Darmwand
Wie sich die Krankheit im einzelnen abspielt, weiß man nicht. Doch in den vergangenen fünf Jahren häuften sich Berichte über neu entdeckte Gene und Darmbakterien, die dazu beitragen sollen, das Geheimnis von Morbus Crohn zu lüften. Die Forscher vertreten dabei durchaus unterschiedliche Hypothesen. Sie lassen sich aber unter einem gemeinsamen Nenner zusammenfassen: Krankheitserregende Bakterien oder solche, die zur normalen Darmbesiedelung gehören, reizen fortwährend die oberste Schicht der Darmwandzellen und das gesamte Immunsystem so sehr, daß es zu einer ständigen Entzündung kommt. Dadurch wird die Barriereschicht des Darms löchrig, sodaß Bakterien durch die Öffnungen schlüpfen können und der Körper sich nur noch mit einer Entzündung gegen die Eindringlinge wehren kann.
Allerdings ist nach wie vor unklar, wer die Krankheit aus welchem Grund bekommt. Studien mit Zwillingspaaren weisen auf eine genetische Veranlagung hin, wobei sicherlich nicht nur ein einzelner Gendefekt, sondern viele verschiedene Gene beteiligt sind. Darüber hinaus tragen Einflüsse aus der Umwelt zur Entstehung der Krankheit bei. Vermutlich müssen mehrere Faktoren zusammenkommen, bevor das Immunsystem gegen die Darmflora rebelliert.
Gendefekt identifiziert
Immerhin: Vor etwa drei Jahren gelang ein großer Schritt in der Ursachenforschung von Morbus Crohn. Etwa zeitgleich identifizierten drei voneinander unabhängige Forschungsgruppen einen Gendefekt, der bei etwa zwanzig Prozent aller Crohn-Patienten vorliegt. Der Genort trägt den Namen NOD2/CARD15 und produziert bei Gesunden ein Protein namens NOD2. Ist das Gen nun defekt, steigt das Risiko einer Morbus-Crohn-Erkrankung auf das Vierzigfache. In den vergangenen zwei Jahren wurden zudem zwei weitere Gendefekte (DLG5 und OCTN1) aufgespürt, die sich allerdings wesentlich schwächer auf die Ausbildung der Erkrankung auswirken. "Bei einem Zusammentreffen aller drei Gendefekte aber können diese mit einer hohen Wahrscheinlichkeit den Morbus Crohn hervorrufen", sagt der NOD2-Mitenetdecker Stefan Schreiber von der Universitätsklinik Kiel.
Was dabei auf zellulärer Ebene geschieht, ließ sich bislang nicht erklären. In der aktuellen Ausgabe von Science bringen amerikanische Forscher jetzt etwas Licht ins Dunkel. Der Molekularbiologe Koichi Kobayashi aus Boston konnte bei Mäusen die Wirkungsweise des Proteins NOD2 feststellen. Es ist offenbar eine Art Frühwarnsystem für bakterielle Krankheitserreger. Dringt ein Bakterium in die Darmwandzellen ein, dann regt NOD2 die vermehrte Bildung einer weiteren Gruppe von Eiweißstoffen an, der sogenannten Cryptidine. Sie haben eine antimikrobielle Wirkung, sind also imstande, Bakterien zu zerstören.
Cryptidine gehören zum angeborenen Abwehrsystem des Körpers. Sie sorgen nicht nur dafür, daß die Bakterien aus der Darmzelle entfernt werden, sondern bilden zusätzlich eine Art Hülle um die Zellen, die sie vor weiteren Eindringlingen aus der Darmflora schützt. Diese Abwehrreaktion konnte inzwischen nicht nur im Darm von Mäusen, sondern auch im menschlichen Darm nachgewiesen werden. Dort werden die schützenden Eiweißverbindungen "Defensine" genannt. Sie halten 300 bis 400 verschiedene Bakterienarten in Schach, die zur menschlichen Darmflora gehören.
Koichi Kobayashi hat jetzt an Mäusen das fehlende molekulare Verbindungsstück zwischen dem bekannten Gendefekt und der Durchlässigkeit der Darmwand entdeckt. Theoretisch ist damit der Kreis geschlossen, die Ursache für die Erkrankung etwa eines Fünftels der Morbus-Crohn-Patienten wäre geklärt. Kobayashi gelang außerdem der Nachweis, daß ausschließlich die antimikrobiell wirkenden Peptide, also die darmeigene Abwehr, mit den Bakterien fertig wird - und keine Hilfe von anderen Killerzellen nötig ist, die der Körper normalerweise einsetzt.
Eine Entstehungsart ist geklärt
Zweifel gab es immerhin, ob man alle Zusammenhänge so einfach auf den Menschen übertragen kann. Denn die Forscher hatten ihre Studien an Mäusen durchgeführt, denen das Protein NOD2 komplett fehlte - und das kommt beim Menschen praktisch niemals vor. In einem weiteren Artikel in Science liefert nun eine andere amerikanische Forschergruppe von der University of California in San Diego den fehlenden Nachweis. Die Mäuse in dieser Studie hatten einen Gendefekt in NOD2, der dem bei Menschen vorkommenden vergleichbar ist. Nach Beimengung einer Substanz ins Trinkwasser, die bei Mäusen unweigerlich zu einer Entzündung des Darmes führt, zeigten sich nach elf Tagen schwere Symptome, die im Vergleich zur Kontrollgruppe mit deutlich stärkeren Entzündungsreaktionen und Geschwürbildung einhergingen.
"Bei Patienten mit einem nachgewiesenen Defekt vom Genort NOD2 ist damit die Entstehung des Morbus Crohn geklärt", sagt Stefan Schreiber: "Es ist eine Barriereerkrankung aufgrund einer vermehrten Durchlässigkeit, die durch einen Fehler im Erbgut hervorgerufen wird." Und diese Erkenntnis ist in jedem Fall ein Fortschritt.
Welche Konsequenzen das allerdings für die Therapie der leidenden Patienten haben könnte, liegt noch im Bereich des Spekulativen. Theoretisch könnten zwei Ansätze zum Erfolg führen, sagt Schreiber: "Die Anwendung von probiotischen Bakterien, die man aus dem Joghurt kennt, allerdings in sehr viel höherer Dosierung. Das könnte die Darmflora stärken. Zum anderen müßte etwas gefunden werden, was die Löcher in der Darmwand wieder verschließt."
Immerhin eines scheint außerdem sinnvoll zu sein: Jenen zwanzig Prozent aller Crohn-Patienten, die an dem beschriebenen Gendefekt leiden, sollte man im Zweifelsfall eher solche Medikamente verabreichen, die das Immunsystem kräftigen - anstatt, wie sonst üblich, Wirkstoffe, die die Körperabwehr vorsorglich herunterfahren.
Eng verwandt mit Morbus Crohn ist die "Colitis ulcerosa", ebenfalls eine chronische Darmentzündung. Bei beiden Krankheiten ist die Ursache unbekannt, die Anzahl der Betroffenen liegt etwa gleich hoch. Auffällig ist auch hier der Beginn im jugendlichen Alter und der schubweise Krankheitsverlauf. Anders aber als beim Morbus Crohn entzünden sich bei der Colitis ulcerosa nur die oberflächlichen Schichten der Darmwand. Außerdem ist die Entzündung auf den Dickdarm beschränkt.
Bei der Therapie von Colitis ulcerosa ist zunächst die Zufuhr von Eiweiß, Vitaminen, Elektrolyten oder Kalzium wichtig. Außerdem erhalten die Patienten entzündungshemmende Substanzen wie beispielsweise Cortison und Medikamente wie Azathioprin, um die Immunabwehr einzuschränken. Versagen diese Mittel, bleibt für Colitis-Patienten als letzte Möglichkeit die chirurgische Entfernung des Dickdarmes.
Rat und Hilfe gibt es beim "Kompetenznetz Darmerkrankung" (www.kompetenznetz-ced.de) oder bei der "Deutschen Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung DCCV e.V." (www.dccv.de), Tel: 0214/876080.
