Medizin Zankapfel Zuckerkrankheit

Wenn Wissenschaftler in ihrer Aufregung Studien falsch zitieren, wenn geargwöhnt wird, brisante Arzneimitteldaten seien in Panzerschränken verschwunden und wenn mitgebrachte Mikrophone jedes Wort aufzeichnen - dann weiß der Besucher medizinischer Tagungen: Hier handelt es sich nicht um eine harmlose Fortbildungsveranstaltung für Ärzte, hier geht es um ein brandheißes Thema.

Ernst Chantelau von der Klinik für Stoffwechselkrankheiten und Ernährung der Universitätsklinik in Düsseldorf hatte zu einer Diskussion über Nutzen und neuerdings stark ins Gerede gekommene Risiken der Insulin-Analoga eingeladen, von Medikamenten, die enorme Zuwachsraten aufweisen. Den Zahlen der gesetzlichen Krankenkassen zufolge legen sie seit drei Jahren pro Quartal durchschnittlich um neun Prozent zu. Im letzten Quartal 2003 bedeutete das einen Umsatz von mehr als 100 Millionen Euro.

Rolle bei der Krebsentstehung

Insulin-Analoga sind Moleküle, in denen gegenüber dem Insulin des Menschen, dem Humaninsulin, eine oder wenige Aminosäuren ausgetauscht wurden. Das verändert den Verlauf ihrer Wirkung. Die Kunstinsuline Lispro und Aspart fluten besonders schnell an und dienen der raschen Verarbeitung von Mahlzeiten. Das Insulin-Analog Glargin wird ausgesprochen langsam freigesetzt und verschafft dem Körper 24 Stunden lang einen ausreichenden Grundspiegel. Die Manipulation am urprünglichen Insulinmolekül bringt indes noch andere Eigenschaften mit sich. Das besondere Augenmerk der Kritiker galt von Anfang an der starken Bindung der Analoga an den Rezeptor des Insulin-like-Growth-Faktor-1 (IGF-1). Das ist ein dem Insulin ähnlicher Wachstumsfaktor und derzeit ein "hot spot" der Krebsforschung.

Dem Wachstumsfaktor wird eine wichtige, wenngleich noch nicht vollkommen aufgeklärte Rolle bei der Krebsentstehung in Prostata, Brust, Dickdarm und Lunge zugesprochen. Er fördert das Zellwachstum und verhindert das geordnete und erwünschte Absterben von Zellen (Apoptose). Dadurch spielt er dem Tumorwachstum in die Hände. Eine demnächst erscheinende Veröffentlichung japanischer Forscher bringt IGF-1 auch mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung. Man untersucht sogar seit neuestem, ob Medikamente über eine Senkung des IGF-1 im Blut die Behandlung von Knochentumoren und Brustkrebs zu unterstützen vermögen. Das allererste Insulin-Analog, AspB10-Insulin, ging eine äußerst feste Bindung mit dem IGF-1-Rezeptor ein und erwies sich als krebsfördernd. Die Tests an Patienten wurden deshalb 1992 abgebrochen.

Tests an Tumorgewebe

Mit den Eigenschaften der Analoga befaßt sich seit langem Jürgen Eckel vom Diabetes-Forschungsinstitut in Düsseldorf, unterstützt von der pharmazeutischen Industrie. Der Forscher weist immer wieder darauf hin, daß das Wechselspiel der Kunstinsuline mit dem IGF-1-Rezeptor von großer Bedeutung im Hinblick auf die Sicherheit der Substanzen ist. Hierbei gibt es offensichtlich bedeutsame Unterschiede, wie gerade jüngste Ergebnisse aus diesem Labor nahelegen. Jene Tests, die die Unbedenklichkeit der Insulin-Analoga vor ihrer Zulassung untermauern sollten, gehen Chantelau jedoch nicht weit genug. Er rügt insbesondere, daß es versäumt wurde, die Substanzen an Krebsgeweben zu überpüfen. Es gibt Hinweise, daß nur durch solche Tests eine vollständige Auskunft über das tatsächliche Gefahrenpotential zu erlangen ist.

Die Deutsche Diabetes-Gesellschaft, das offizielle Organ der Diabetes-Experten, teilt aber diese Bedenken nicht, wie aus ihrer Stellungnahme zur möglichen krebsauslösenden Wirkung der Insulin-Analoga hervorgeht. Die Europäische Zulassungsbehörde für Arzneimittel hat 2001 angesichts der Sicherheitsdebatte um die Insulin-Analoga zwar ebenfalls Tests an Tumorgewebe empfohlen. Das wurde aber noch nicht umgesetzt. Das Zögern der Behörde wurde damals schon im "Deutschen Ärzteblatt" (Bd. 98, S. A-372) kritisiert. Bruno Müller-Oerlinghausen, der Präsident der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, bemängelte in Düsseldorf ebenfalls, daß sich die Behörde wenig kooperativ zeigte, als er unlängst Einsicht in die einschlägigen Unterlagen erbeten hatte. Dafür mußte er sich eine harsche Rüge von Jürgen Sandow, einem Wissenschaftler beim Pharmakonzern Aventis, gefallen lassen. Sandow nahm die Zulassungspraxis der europäischen Behörde und die Qualität der Prüfverfahren in Schutz.

Unerwünschte Wirkungen

Immerhin bewegt man sich insofern aufeinander zu, als offenbar die Notwendigkeit, Insulin-Analoga auch noch Jahre nach der Zulassung eingehender zu prüfen, eingesehen wird. Die pharmazeutische Industrie hat dafür der Gruppe um Eckel viel Geld zur Verfügung gestellt. Man ist nämlich auf ein höchst interessantes, neues Kunstinsulin aufmerksam geworden, das Glusilin. Dieses hemmt die Apoptose der Insulin produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse viel stärker als jede andere vergleichbare Substanz. Es wäre phantastisch, wenn man die Zellen damit vor dem Absterben bewahren könnte. Aber eine Apoptose-Hemmung dieses Ausmaßes an anderen Organen will man natürlich nicht.

Die Kunstinsuline sind nicht allein wegen ihrer möglicherweise krebsauslösenden Eigenschaften in die Kritik geraten. Offenbar wirken sie auch anders auf die Gerinnung, den Eiweißabbau und die Aufnahme von Zucker in die Skelettmuskelzellen. Wie das zu beurteilen ist, weiß man noch nicht. Unklar ist auch, ob Kunstinsuline Netzhautschäden am Auge, wie sie bei Diabetes-Patienten vorkommen, auslösen oder verschlimmern können. Müller-Oerlinghausen wies darauf hin, daß die Substanz Glargin hier besonders auffällig scheint.

"Neandertal der Diabetestherapie"

Von 49 Meldungen über unerwünschte Wirkungen dieses Mittels beziehen sich allein sechs auf Netzhaut- oder Glaskörperblutungen. Das läßt aufhorchen. Denn in den mehr als 600 Berichten zu den kurzwirksamen Substanzen Lispro und Aspart wurde nur eine Blutung gemeldet sowie eine Störung an der Netzhaut. Die amerikanische Zulassungsbehörde hat angeordnet, das Risiko von Glargin für die Netzhaut in einer gesonderten Studie noch einmal eigens zu überprüfen.

Nur wenige Medikamente sind risikolos, daher entscheidet der Nutzen darüber, ob man mögliche Gefahren in Kauf nehmen möchte. So gelten die kurzwirksamen Insuline Lispro und Aspart vor allem deswegen als vorteilhaft, weil man nach dem Spritzen sofort essen kann. Dieses Argument gehört aber nach Ansicht des Düsseldorfer Oecotrophologen Hubert Overmann ins "Neandertal der Diabetestherapie". Der Abstand zwischen Injektion und Essen sei in der modernen Diabetesbehandlung keineswegs fest vorgeschrieben. Mehr als 70 Prozent der hierzu befragten Diabetologen würden ihren Patienten keine fixe Pause zwischen Essen und Spritzen empfehlen. Ein rund ebenso großer Prozentsatz der Patienten gibt an, die Behandlung ohne einen solchen Abstand zu handhaben.

Schlechte Qualität

Wer sich dennoch auf einen größeren Nutzen der Insulin-Analoga berufen will, muß nun mit schärferem Gegenwind rechnen. Gerade wurde in der Cochrane-Bibliothek eine Analyse veröffentlicht, die jene Studien, die bislang über die kurzwirksamen Insulin-Analoga gemacht wurden, unter die Lupe nimmt. Ein Urteil aus den Reihen der Cochrane-Experten bürgt für hohe Kompetenz. Bernd Richter von der Universitätsklinik in Düsseldorf ließ keinen Zweifel daran, daß es in diesem Fall vernichtend ausfiel. 83 Prozent der Studien mußte man eine schlechte Qualität bescheinigen.

Ob die Kunstinsuline Spätschäden an Nieren oder Augen hinauszögern oder die Sterblichkeit der Zuckerkranken im Vergleich zu Humaninsulin verringern, läßt sich den Studien überhaupt nicht entnehmen. Der sogenannte HbA1C-Wert, ein mittelfristiges Maß für die Qualität der Blutzuckereinstellung, war bei Typ-2-Diabetikern nicht, bei Typ-1-Diabetikern nur um 0,1 Prozent günstiger. Angesichts dieser marginalen Verbesserung und vor dem Hintergrund der ungeklärten Risiken raten die Cochrane-Autoren ausdrücklich zur Zurückhaltung. Insofern bestätigt das Gremium die Empfehlung der Arzneimittelkommission, Insulin-Analoga nicht als Mittel der ersten Wahl anzuwenden.