23.02.2010 · Bisher mussten für die Zulassung neuer Medikamente nur deren Unschädlichkeit und therapeutische Wirkung im Vergleich mit einem wirkstofffreien Placebo nachgewiesen werden. Doch nun könnten die Anforderungen allmählich strenger werden.
Von Martina Lenzen-Schulte
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Eine Auswahl aus dem Angbot: Wirksam vielleicht, aber auch nützlich?
Vor knapp einem Monat, am 12. Januar, wurde vom Gemeinsamen Bundesausschuss in Berlin entschieden, für das Antidepressivum Reboxetin den Ausschluss aus dem Leistungskatalog der Gesetzlichen Krankenkassen einzuleiten. Vier Wochen hatten seither Hersteller und Ärzteverbände Zeit, sich dazu zu äußern. Am 8. Februar veröffentlichte die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Neurologie (DGPPN) ihre Stellungnahme. Sie soll das Blatt noch einmal wenden. Ob das gelingt, ist fraglich. Richtig interessant wird der Fall des Reboxetins allerdings erst dadurch, dass er die zunehmend umstrittene Rolle der Arzneimittelprüfer im Gesundheitsmarkt beispielhaft ausleuchtet.
Dass Reboxetin nicht mehr erstattet werden soll, beruht auf einem Votum des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vom 24. November. Das Kölner Institut hatte im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses drei Antidepressiva unter die Lupe zu nehmen. Während Mirtazapin und Bupropion ein Nutzen bescheinigt wurde, fiel das patentgeschützte und vergleichsweise teure Reboxetin durch. Überprüft werden sollte, ob alle drei neuen Substanzen mindestens ebenso hilfreich sind wie herkömmliche Antidepressiva.
Wie stellt man den Nutzen fest?
Mirtazapin, Bupropion und Reboxetin haben Eigenschaften, die sie von den traditionellen Antidepressivagruppen wie den sogenannten MAO-Hemmern, den Tricyklika und den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) unterscheiden. Insbesondere Reboxetin ist die derzeit einzige Substanz, die ausschließlich die Rückaufnahme des Nervenbotenstoffes Noradrenalin hemmt. "Die jüngste Entscheidung des IQWiG ist sehr unerfreulich für den behandelnden Arzt", kommentiert Frank Bergmann die Entscheidung. Er arbeitet als niedergelassener Psychiater in Aachen und ist Vorsitzender des Berufsverbandes Deutscher Nervenärzte.
Für ihn geht es um den Erhalt einer möglichst breiten Auswahlpalette. Denn immer wieder gibt es einzelne depressive Patienten, für die man erst nach zahlreichen Versuchen das richtige Medikament findet. "Wir sehen immer wieder, dass Reboxetin bei einzelnen Patienten ganz klar wirkt, und können ihnen aus der klinischen Erfahrung den Nutzen nicht absprechen", sagt Frank Schneider, Leiter der Psychiatrischen Universitätsklinik in Aachen und Präsident der DGPPN. Das muss nicht heißen, dass eine Vielzahl von Kranken davon profitiert, vielmehr ist es ein Mittel für eine Minderheit.
Den Nutzen einer Substanz für einen Großteil der Patienten festzustellen ist schwierig, nicht zuletzt, weil Studien dafür oft nicht ausgelegt sind. Seine Wirksamkeit beweist ein Medikament schon dann, wenn es im Vergleich mit einem wirkstofffreien Placebopräparat die Symptome der Erkrankung nachweislich mildert. Ob das Mittel freilich dem Patienten im Alltag auch nützt, ist eine andere Frage. Wenn es etwa mehrmals am Tag eingenommen werden muss, wird es oft nicht der Regel gemäß angewendet. Auch kann es in Wechselwirkung mit anderen Medikamenten Nebenwirkungen hervorrufen und die Wirkung verpuffen.
Wirksamkeitsstudien als Wegweiser
Wirksamkeitsstudien erlauben infolgedessen bestenfalls einen indirekten Schluss auf die Nützlichkeit. "Für Reboxetin ist zum Zeitpunkt seiner Zulassung als Antidepressivum in Deutschland im Jahr 1998 der Nachweis seiner Wirksamkeit zweifelsfrei erbracht worden", sagt Karl Broich, der Vizepräsident des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte, der für Deutschland zuständigen Zulassungsbehörde in Bonn. Es habe bisher kein Grund bestanden, Reboxetin diese Zulassung zu entziehen. Meldungen von gravierenden Nebenwirkungen gibt es bisher keine. Broich: "Es zeichnet sich ein neuer Trend in Europa ab, auch den Nutzenaspekt von vornherein bei der Zulassung zu berücksichtigen." Das heißt, dass es künftig wohl nicht ausreichen werde, zu zeigen, dass ein neues Mittel besser wirkt als Placebo. Es müsste vielmehr in einer Vergleichsstudie nachgewiesen werden, dass es - bei gleich guter Verträglichkeit - mindestens ebenso gut wirkt wie ein schon bewährtes Medikament.
Derzeit ist das IQWiG die alleinige Instanz, die jenseits der Zulassung mehr als nur die Wirksamkeit von Medikamenten überprüft. Wie Beate Wieselehr, stellvertretende Ressortleiterin in der Arzneimittelbewertung des IQWiG, im Gespräch darlegt, geben manche frühen Wirksamkeitsstudien durchaus auch einen Hinweis darauf, wie groß der Nutzen einer Substanz für die Patienten ist. Zudem habe sich die Studienlage seit der Zulassung von Reboxetin geändert. Unter diesen Voraussetzungen klingt es plausibel, dass eine erneute Überprüfung zehn Jahre später zu dem Ergebnis kommt, Reboxetin einen Zusatznutzen im Vergleich zu bereits etablierten Medikamenten abzusprechen. Zudem bescheinigte eine der wichtigsten Vergleichsstudien zu zwölf modernen Antidepressiva im vergangenen Jahr Reboxetin den geringsten Nutzen von allen ("Lancet", Bd. 373, S. 746). Reboxetin wurde zudem in den Vereinigten Staaten nicht zugelassen.
Viele Wege führen zur Evidenz
Im Ringen um Reboxetin, das nur einen kleinen Marktanteil unter allen Antidepressiva hat, ist deshalb wenig Widerstand zu erwarten. Im Papier der DGPPN geht es jedoch weniger um die Verteidigung einer Substanz. "Vor allem halten wir in diesem wie auch in dem früheren Gutachten zum Alzheimer-Medikament Memantin die vom IQWiG angewandten Kriterien methodisch für inakzeptabel", sagt Jürgen Fritze, der gesundheitspolitische Sprecher der Fachgesellschaft. Damit rührt er an eine offene Wunde.
Das IQWiG beruft sich zwar auf Kriterien der evidenzbasierten Medizin, dem anerkannt besten Bewertungsstandard. Allerdings führen viele Wege zur Evidenz. Infolgedessen lässt sich auch das Urteil frühzeitig steuern, indem man die Messlatte hoch oder niedrig hängt. Entscheidend ist die Auswahl der Studien. Hätte man etwa die Wirkung von Reboxetin auf Depressionen nach einem Schlaganfall gelten lassen, wäre das Ergebnis wohl anders ausgefallen. Ob man das nun einbezieht oder nicht, liegt bis zu einem gewissen Grad in der Ermessensfreiheit des IQWiG. Und diese Freiheit gilt dem Institut als sakrosankt.
Ähnliche Analysen, die etwa in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht werden wollen, müssen sich auf einen Gutachterprozess einlassen, sie müssen sich einer Überprüfung durch andere Experten beugen. Die Publikation kann so auch verhindert werden. Das ist bei den IQWiG-Gutachten nicht möglich.
Letztendlich haben die Bewertungen des Kölner Instituts viel weiter reichende Folgen als andere evidenzbasierte Studienergebnisse. Sie dienen dem Bundesausschuss als direkte Begründung für ein Nein zur weiteren Kostenübernahme. Selbst wenn also im Gegensatz zum IQWiG die gesamte Fachwelt weiterhin in ihren Leitlinien erklärt, ein Medikament sei wirksam und nützlich, läuft das im Zweifelsfall ins Leere. Denn was von den Krankenkassen nicht mehr bezahlt wird, wird auch so gut wie nicht mehr verschrieben. Das erklärt, warum es in Gesprächen über Gutachten des IQWiG wie jetzt nicht mehr nur sachlich-kritisch, sondern aufgewühlt und emotional zugeht.
