Medikamenten Der Schock im Testlabor

Der Mann am Telefon leidet hörbar Qualen: „Ganz furchtbar traurig“ sei das Schicksal der Versuchspersonen in London, er selbst stehe seit Tagen wie unter Schock, hoffe inständig auf Besserung für die Betroffenen. Thomas Hünig fragt sich, wie die Immunabwehr gesunder Männer Amok laufen konnte, Stunden nachdem sie sich in einer Londoner Klinik freiwillig Milligrammengen eines neuartigen Antikörpers namens TGN1412 in ihre Adern infundieren ließen.

Denn dieser Wirkstoff ist für Hünig das, was man in Wissenschaftlerkreisen gern das „geistige Baby“ eines Forschers nennt. Er hat, um aus der Idee ein Medikament machen zu können, die Biotechfirma TeGenero gegründet. Bis Anfang der Woche war das von ihm an der Universität Würzburg entwickelte Therapieprinzip einer der wenigen biotechnologischen Hoffnungsträger made in Germany. Der Antikörper sollte bei Autoimmunkrankheiten und Blutkrebs „ein zu stark oder ein zu schwach reagierendes Immunsystem therapeutisch ausbalancieren“. So steht es auf der Website der Firma mit derzeit 15 Mitarbeitern. Doch die Suche nach jener Balance endete diese Woche schon bei den allerersten Tests an Menschen in einem Fiasko. Alle sechs kerngesunden jungen Männer erlitten Stunden nach der Infusion ein lebensbedrohliches Multiorganversagen. Sie liegen seither auf der Intensivstation der Londoner Northwick-Park-Klinik, zwei schweben weiterhin in akuter Lebensgefahr.

„Wir hier haben Glück gehabt“

Der Vorfall bringt etwas ans Licht der Öffentlichkeit, das seit je als Achillesferse der Arzneimittelindustrie gilt: die sogenannten Phase-I-Studien (siehe Kasten). Auch wenn Versuchstiere die Substanz gut vertragen haben, wird hier bei Menschen zunächst mit sehr niedrigen Dosen erprobt, ob sich nicht doch eine Giftwirkung zeigt. „Was wir bei diesem Test gesehen haben, ist noch nie zuvor geschehen“, sagt Sarah Coakley von der britischen Arzneimittelbehörde MHRA. Schon die erste, niedrigste Dosis setzte bei allen Testpersonen offenbar sofort eine entzündliche Schockreaktion in Gang.

Nicht nur in London hat man derzeit allen Grund, nach möglichen Ursachen für die lebensbedrohliche Immunattacke zu suchen. Auch in Deutschland wurde die Studie sowohl von der ehemaligen Ethikkommission der Ärztekammer Berlin als auch von der für biologische Arzneimittel zuständigen Bundesbehörde, dem Paul Ehrlich-Institut (PEI) in Langen, genehmigt. „Wir hier haben Glück gehabt“, sagt dessen Präsident Johannes Löwer, „unsere Genehmigung erfolgte ein wenig später als die der britischen Behörden.“ Da hatte die global als Dienstleister für klinische Studien agierende amerikanische Firma Parexel zusammen mit TeGenero schon entschieden, den Versuch in London statt bei Parexel in Berlin beginnen zu lassen.

Gesunde in Schwerstkranke verwandelt

Löwer beunruhigt ein Aspekt des Falles besonders: Seine Experten können auch jetzt in den vor Beginn der Studie vorschriftgemäß eingereichten tierexperimentellen Daten „keinerlei Hinweise“ entdecken, die auf derartige Nebenwirkungen gedeutet hätten. Selbst wenn Makaken eine um den Faktor 500 höhere Dosis infundiert bekamen, zeigten sie laut den von Tegenero eingereichten Ergebnissen nur leichte Lymphknotenschwellungen. Mögliche Ursachen des Desasters könnten auch Fehler bei der Dosierung der Arznei oder eine gefährliche Verunreinigung bei der Herstellung des Produkts gewesen sein. Bislang mag dies auch die britische Arzneimittelbehörde nicht ausschließen.

Sollte jedoch der Antikörper selbst Auslöser der Nebenwirkungen gewesen sein, stellt sich für die gesamte Biotechbranche, die mit Antikörper-Arzneimitteln jährlich rund 14 Milliarden Euro umsetzt, die Frage: Wie konnte das in Tierversuchen über Jahre unauffällige Mittel Gesunde in Schwerstkranke verwandeln?

„Mechanistisch nicht erklärbar“

Für den Grundlagenforscher Hünig ist die Immunattacke derzeit aus seinen Daten „mechanistisch nicht erklärbar“. Auch die Firma TeGenero beteuert in schriftlichen Stellungnahmen, die beobachteten Nebenwirkungen seien in allen Tierversuchen zuvor niemals beobachtet worden und daher „völlig unerwartet“ aufgetreten.

Wenn man sich unter Experten umhört, klingt allenthalben genau an diesem Punkt Zweifel durch. „Ich würde nicht sagen, daß ein solcher fataler Effekt vom Mechanismus her völlig undenkbar und unerwartet ist“, sagt der Onkologe Wolf-Dieter Ludwig, Mitglied der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Zunächst einmal seien von einigen zugelassenen Antikörpern ähnliche Reaktionen als seltene Nebenwirkungen durchaus bekannt: Bei zu rascher Infusion sei es etwa bei Tumorpatienten zu allergischen Schockreaktionen oder zu einem sogenannten Cytokinsturm im Körper gekommen - zum Teil mit Todesfolge. Weiterhin bindet TGN1412 gezielt an ein biologisches Molekül, das an einer entscheidenden Schaltstelle der Immunabwehr darüber wacht, wann Immunzellen Alarm schlagen.

Agiert ganz anders als andere Antikörper

Das Potential für Schockreaktionen ist also zumindest theoretisch gegeben, auch wenn Hünig immer wieder beteuert, er habe im Blut von Nagern stets nur antientzündliche Botenstoffe nachweisen können. Daß Menschen gerade auf eine biologische Arznei völlig anders als Tiere reagieren können, ist aber nicht überraschend. „Bei den Versuchen in London hat jemand mit dem Feuer gespielt“, urteilt ein hoher Wissenschaftsbeamter der EU-Kommission. Um die möglichen Gründe der Tragödie zu verstehen, hilft ein Blick in die Immunologie und in die Geschichte von TGN1412. Im Labor von Thomas Hünig wird 1997 ein Antikörper isoliert. Er richtet sich bei Ratten gegen ein wichtiges Oberflächenmolekül auf bestimmten Abwehrzellen, den T-Lymphozyten. Dieses CD28-Molekül spielt bei Säugetieren eine unentbehrliche Rolle in der Regulation der Immunabwehr. Jede ruhende T-Zelle im Körper, die Alarm schlagen soll, sobald sie auf mit fremden Erregern infizierte Körperzellen stößt, benötigt dafür zwei Signale: Alle T-Zellen tragen zunächst eine molekulare Sonde, den sogenannten T-Zell-Rezeptor. Dieser sucht auf der Oberfläche von Körperzellen ständig nach fremden Proteinbruchstücken. Entdeckt eine T-Zell-Sonde ein solches passendes Protein, tritt sie über eine zweite molekulare Brücke in dichteren Kontakt mit der verdächtigen Zelle. Dazu dockt CD28 an ein Partnermolekül an. Erst wenn auch dieser zweite Kontakt paßt und beide Kontakte zeitlich koordiniert zustande kommen, wird die T-Zelle auf scharf gestellt. Sie schüttet vermehrt Botenstoffe, sogenannte Zytokine, ins Blut aus, um auch weitere Immunzellen in Alarmstimmung zu versetzen. Diese doppelte Sicherung vor jeder T-Zell-Aktivierung bewahrt die Immunabwehr davor, ständig Fehlalarm auszulösen - auch gegenüber körpereigenen Geweben.

Der bei Hünig im Labor aufgespürte Antikörper umgeht allerdings diese biologische Sicherung. Er bindet derart dicht an CD28, daß er T-Zellen auch schon dann stimuliert, wenn diese noch gar keinen Erstkontakt mit einer Zielzelle hatten. Diese Eigenschaft war überhaupt erst die Grundlage der Entdeckung: Wurde der Antikörper Versuchstieren verabreicht, vermehrten sich in deren Blut vorübergehend alle ruhenden T-Zellen massiv, egal ob diese passende Fremdkörper erkannt hatten oder nicht. Er agierte scheinbar wie ein starkes Aktivitätssignal für sämtliche T-Zellen im Körper und damit anders als andere in der Forschung verwendete CD28-Antikörper.

Toxikologische Tests mit dem „Supermab“

Dieser einzigartige Mechanismus, schreiben die Forscher um Hünig in einem Patent aus dem Jahr 1999, sollte sich bei Krankheiten segensreich auswirken, bei denen die Zahl der T-Zellen im Körper als Folge der Tumorlast stark sinkt - etwa bei Blutkrebs. Der Therapie-Idee folgt die Gründung von TeGenero. Dort versucht man zunächst, den Ratten-Antikörper für einen Einsatz beim Menschen zu optimieren. Dafür muß er mittels Gentechnik „humanisiert“ werden, was heute ein Standardverfahren in der Industrie ist.

2004 meldet die Firma, daß der Pharmakonzern Boehringer Ingelheim den humanisierten Antikörper TGN1412 als Auftragsarbeit für einen ersten klinischen Versuch beim Menschen herstellen werde. Nach der ersten Lieferung beginnen toxikologische Tests mit dem nun „Supermab“ genannten Wirkstoff. Bei Versuchen mit Kaninchen und Affen ergeben sich nach Angaben der Firma keinerlei Hinweise auf schwere Nebenwirkungen. Die Firma nimmt Kontakt mit dem Onkologen Andreas Engert vom Universitätsklinikum Köln auf, einem erfahrenen Leiter klinischer Studien bei Blutkrebspatienten.

Unerwartete Strategie-Änderung

Engert findet das Wirkprinzip „aufregend“ und schreibt für die Firma im Frühjahr 2005 den Entwurf für einen Prüfplan. Das Konzept wird von der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA gutgeheißen, die TGN1412 einen vereinfachten Zulassungsstatus als Mittel gegen chronisch lymphatische Leukämie bewilligt. Engert und TeGenero bekommen vom Bundesforschungsministerium Geld für eine klinische Studie bewilligt, TGN1412 soll erstmals an wenigen, unheilbar kranken Leukämiepatienten getestet werden. Patient für Patient will man vorsichtig steigende Dosen verabreichen und so Daten zur Sicherheit der Arznei erheben. Dahinter habe die Hoffnung gestanden, so Engert, daß ein durch Blutkrebs geschwächtes Immunsystem bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie durch eine „Stimulation von T-Zellen womöglich gekräftigt werden kann“.

Nach langen fruchtbaren Diskussionen aber ändert die Biotechfirma für Engert „unerwartet ihre Strategie“. In einigen Tiermodellen hatte der Antikörper in niedrigeren Dosen eine bestimmte Untergruppe sogenannter regulatorischer T-Zellen viermal so stark stimuliert wie normale T-Zellen. Schlußfolgerung: Stimulation mit dem Antikörper könnte überschießende Immunreaktionen bremsen. Es wäre das genaue Gegenteil des Wirkprinzips, auf das man bei Blutkrebs gebaut hatte. TGN1412 sollte nun bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma oder multipler Sklerose das Immunsystem nicht stimulieren, sondern eine außer Rand und Band geratene Abwehr zügeln.

„Tragische Fehleinschätzung“

Allerdings gelten bei der Erprobung neuer Rheumamittel andere Regeln als bei Phase-I-Studien mit Krebspatienten. Bevor bei diesen nicht akut lebensbedrohlichen Erkrankungen erste Patienten behandelt werden dürfen, müssen Arzneimittel an freiwilligen, gesunden Versuchspersonen getestet werden. Eine „tragische Fehleinschätzung“ sei dieses Vorgehen der Firma im Fall von TGN1412 gewesen, sagt Engert. Als Onkologe kann er auch nicht verstehen, warum der Sponsor mit der Studie an Gesunden das hohe Risiko eingegangen sei, „zeitgleich sechs Versuchspersonen zu behandeln“ und damit im Falle unerwarteter Nebenwirkungen das „Leben mehrere Menschen zugleich aufs Spiel zu setzen“. Weder Hünig noch TeGenero wollten sich gegenüber dieser Zeitung zu dieser Kritik äußern. Beide Zulassungsbehörden wiederum betonen, das Vorgehen der Firma sei nicht zu beanstanden, da auch andere, inzwischen zugelassene Antikörper gegen Autoimmunerkrankungen stets zuerst an Gesunden getestet worden seien.

Johannes Löwer vom PEI denktnun darüber nach, ob seine Behörde künftig bei Studien mit hochpotenten Antikörpern verlangen soll, die ersten Patienten „nacheinander und nicht wie bisher üblich in Kohorten von drei bis sechs Freiwilligen zugleich zu behandeln“. Carl June, CD-28-Experte von der University of Pennsyslvania, sagt, daß genau dieses Vorgehen angezeigt gewesen wäre.

„Einfallstor für risikoreiche Forschung“

Eine weitere Frage an TeGenero dürfte sein, ob die Firma ihren Pflichten gegenüber den Ethik-Kommissionen nachgekommen ist. Hat sie wirklich alle einschlägigen wissenschaftlichen Publikationen überreicht, die eine unabhängige Einschätzung der Unbedenklichkeit der neuartigen Substanz ermöglichten?

Den meisten Ethikkommissionen fehlen bisher Zeit und personelle Ressourcen, um die Angaben der Antragsteller zu überprüfen. Auch das sei „ein Einfallstor für risikoreiche Forschung“, sagt ein Insider.