Immunsystem Ein Naturstoff wird zur Jahrhundertmedizin

Alle vielzelligen Lebewesen besitzen die angeborene Fähigkeit, Krankheitserreger abzuwehren. Bei den Säugetieren und dem Menschen ist das angeborene Immunsystem besonders vielschichtig ausgebaut und entsprechend wirkungsvoll. Dass die Menschen dennoch in großer Zahl von Erkältungskrankheiten, Darminfektionen, der Grippe und vielen anderen Infektionen heimgesucht werden, hängt mit der Raffiniertheit der Krankheitserreger zusammen. Sie haben ihrerseits Tricks entwickelt, um den Abwehrstrategien ihres Wirts zu entgehen. So findet bis heute ein nie endender Wettlauf zwischen Erreger und Wirt statt.

Im Mittelpunkt der angeborenen Immunabwehr gegen Viren steht beim Menschen und bei den Säugetieren ein lösliches zelluläres Protein, das man wegen seiner mit dem Erreger interferierenden Wirkung als Interferon bezeichnet. Es kommt in vielen Varianten mit jeweils unterschiedlichen Spezialitäten vor. Interferone arbeiten an der vordersten Front der Infektabwehr, weil sie von fast allen Zellen des Körpers gebildet werden können. Außerdem stehen sie in wenigen Stunden zur Abwehr bereit, viel schneller als etwa die viel spezifischer wirkenden Antikörper.

Erfolgreich gegen Hepatitis

Entdeckt wurde das Interferon vor 50 Jahren von Alick Isaacs vom britischen National Institute for Medical Research in London und seinem Schweizer Mitarbeiter Jean Lindemann. Die Erforschung und therapeutische Nutzung des Interferons stand im Mittelpunkt des dritten Europäischen Virologen-Kongresses, der in der vergangenen Woche in Nürnberg stattfand. Isaacs und Lindemann hatten beobachtet, dass von Influenzaviren befallene Zellen einen Stoff absondern, der benachbarte, nichtinfizierte Zellen in die Lage versetzt, den Erreger abzuwehren.

Zu einer Zeit, als es praktisch noch keine Medikamente gegen Viruserkrankungen gab, setzten viele Forscher sogleich große Hoffnungen in dieses vielversprechende antivirale Zellhormon. Charles Weissmann von der Universität Zürich hat das Interferon-Gen des Menschen 1980 in Bakterienkulturen vermehrt. Schon bald wurde Interferon als Arzneimittel gentechnisch hergestellt und war nach dem Hormon Insulin das zweite rekombinante Medikament überhaupt. Als besonders erfolgreich erwiesen sich Interferone zur Behandlung vor allem von virusbedingten chronischen Leberentzündungen, der Hepatitis B und der Hepatitis C.

Überraschenden Strategien der Viren

Mit einer modernen Kombinationstherapie mit modifiziertem Interferon und dem Medikament Ribavirin können heute viele Patienten von einer chronischen Hepatitis-C-Infektion geheilt werden, hob Michael Manns von der Medizinischen Hochschule Hannover auf der Tagung hervor. Es ist dies das erste Beispiel, dass man vermeintlich dauerhaft eingenistete Viren vollständig aus dem Organismus vertreiben kann. Interferone nutzt man außerdem zur Behandlung mancher Krebserkrankungen, Leukämien etwa oder schwarzer Hautkrebs. Auch bei der Behandlung der multiplen Sklerose hat man damit Fortschritte erzielt.

Wie sich auf dem von Bernhard Fleckenstein von der Universität Erlangen-Nürnberg und Otto Haller von der Universität Freiburg organisierten Kongress zeigte, haben die Forscher den Wirkmechanismus der Interferone in den vergangenen Jahren in vielen Einzelheiten erhellt. Spannend sind ihre Einblicke in die vielfältigen und oft überraschenden Strategien, mit denen sich die Viren der Interferon-Wirkung zu entziehen versuchen.

Gut bekannte Kommunikationswege

Wenn ein Virus eine Zelle befällt, setzt es eine ganze Kaskade von Reaktionen in Gang, die schließlich in der Abwehr des Virus münden. Eines dieser Gefahrensignale sind vom Virus in der Zelle gebildete doppelsträngige Ribonukleinsäure-Moleküle, die fremd erscheinen, weil sie in dieser Form nicht zum Repertoire der Zelle gehören. Sie werden von bestimmten Proteinen im Zellplasma abgefangen, woraufhin diese verschiedene Informationsvermittler (wie den Faktor IRF-3) zum Handeln antreiben. Im Doppelpack wandert der Vermittler vom Zytoplasma in den Zellkern hinein und nimmt dort Verbindung zu genregulatorischen Proteinen auf, die daraufhin ein Interferon-Gen aktivieren, so dass Interferon in der Zelle gebildet wird.

Die Interferon-Moleküle werden aus der Zelle geschleust und geben über geeignete Andockstellen - Interferon-Rezeptoren - auf benachbarten Zellen die Information weiter, dass Viren das Gewebe bedrohen. Diese Information wird im Zellinneren über bereits gut bekannte Kommunikationswege („Jak/Stat-Kaskade“) bis in den Zellkern weitergetragen, wo letztendlich mehr als dreihundert verschiedene Gene für die Abwehr aktiviert werden können. Zu deren Produkten zählen drei Enzyme, darunter das Mx-Protein, das seit vielen Jahren von der Arbeitsgruppe um Haller in Freiburg untersucht wird.

Tricks von Sars, Tollwut und Influenza

Das Mx-Protein ist deshalb so interessant, weil es bei der Abwehr der Influenzaviren und vieler anderer gefährlicher Viren eine zentrale Rolle spielt. Es bindet an wichtige Virusbestandteile und stört dadurch die Vermehrung des Erregers. Dagegen sterben bestimmte Mäusestämme, die natürlicherweise Influenzaviren widerstehen, in kurzer Zeit, wenn man ihr Mx-Gen zerstört. Wie das Zelleiweiß seine Schutzfunktion im Detail zustande bringt, ist noch ein Geheimnis.

Praktisch alle Viren haben im Verlauf der Evolution Tricks entwickelt, um der Wirkung des Interferons zu entgehen. In Nürnberg wurden zahlreiche Strategien vorgestellt, wie die Erreger jeweils unterschiedliche Etappen der Interferon-Wirkung blockieren. So stören zum Beispiel Influenzaviren den Informationsfluss in der Zelle bereits am Anfang der Signalkaskade. Der Erreger der Tollwut verhindert die Aktivierung des zentralen Informationsvermittlers IRF-3, das Schweinefiebervirus hingegen erzwingt die Demontage dieser Relaisstation. Papillomaviren lagern eigene Proteine an den Informationsvermittler an und lähmen ihn. Der Sars-Erreger verhindert, dass Interferon die Zelle verlassen kann, so dass keine Nachbarzellen zur Abwehr animiert werden können. Besonders raffiniert ist auch der Verursacher des als Kaposi-Sarkom bezeichneten Hautkrebses, das Herpesvirus 8. Es täuscht die Zelle mit einer eigenen Variante des Informationsvermittlers IRF-3 und bringt mit dieser Konkurrenz den Signalfluss ins Stocken.

Manches noch so rätselhaft wie vor fünfzig Jahren

Die großen Pockenviren haben der Zelle sogar Gene für Interferon-Rezeptoren geraubt und nutzen diese, um InterferonMoleküle abzufangen und damit unwirksam zu machen. Das Hepatitis-C-Virus und der Aidserreger HIV schließlich bilden kleine Ribonukleinsäure-Moleküle, die ebenfalls Vermittler für die Bildung antiviraler Stoffe behindern. Das Cytomegalievirus und andere Herpesviren zerstören architektonische Strukturen im Zellkern, was ebenfalls die Bildung antiviraler Stoffe behindert.

Es gibt wohl keine Etappe in dem durch Interferone ausgelösten Informationsfluss in der Zelle, die nicht durch ein Virus gestört werden könnte. Die meisten Viren nutzen eine Kombination mehrerer Strategien, um sich gegen die Abwehr der Zellen durchzusetzen. Dies dürfte, wie Richard Randall von der University of St. Andrew's in Schottland zusammenfasste, ein wichtiger Grund dafür sein, dass Viren bei der Infektion des Menschen oft so erfolgreich sind. Doch trotz all der detaillierten Einblicke, die man nun in den Wirkmechanismus der Interferone und in die Gegenwehr der Viren gewonnen hat, bleiben, wie Jean Lindemann in Nürnberg anmerkte, manche Interaktionen bei Virusinfektionen auch heute noch so rätselhaft wie vor fünfzig Jahren.