23.08.2006 · Eine mögliche Pandemie mit dem unter Umständen auch für Menschen gefährlichen Vogelgrippe-Virus H5N1 hoffen Forscher nun doch mit Hilfe von Medikamenten aufhalten zu können.
Eine mögliche Grippepandemie mit dem H5N1-Virus hofft man mit Medikamenten aufhalten zu können. Bislang gibt es zwei antivirale Substanzen zur Behandlung der Influenzagrippe, das Zanamivir (Relenza) und das Oseltamivir (Tamiflu). Bei beiden handelt es sich um Hemmstoffe eines als Neuraminidase bezeichneten Virusbestandteils. Die beiden Grippemittel hemmen diesen Biokatalysator und verhindern damit letztlich die Vermehrung des Virus. Die vielen verschiedenen Stämme der Influenzaviren lassen sich entsprechend unterschiedlicher Neuraminidase-Varianten in zwei Gruppen einteilen. Zanamivir und Oseltamivir wurden gegen Grippeviren der Gruppe 2 entwickelt. Der gefürchtete Vogelgrippeerreger H5N1 gehört dagegen zur Virusgruppe 1. Doch läßt er sich anscheinend ebenso gut von den antiviralen Stoffen hemmen wie Erreger aus Gruppe 2. Wie neue Röntgenstrukturanalysen der Neuraminidase zeigen, stehen die Chancen für den Erfolg dieser Strategie tatsächlich nicht schlecht.
Anfangs hatte man angenommen, das aktive Zentrum der Enzyme stimme bei beiden Virusgruppen überein. Es war für die Strukturforscher um John Skehel vom National Institute for Medical Research in London daher eine große Überraschung, als sie feststellten, daß sich die Zentren stark unterscheiden. Sie berichten in einer Online-Ausgabe der Zeitschrift „Nature“ (doi:10.1038/nature05114), daß Enzyme der Gruppe 1 im Gegensatz zu jenen von Gruppe 2 infolge einer kleinen Schlaufe von Aminosäuren neben dem aktiven Zentrum eine kleine offene Kammer besitzen.
Letzte Zweifel beseitigt
Weil man Relenza und Tamiflu als maßgeschneiderte Inhibitoren der Virusgruppe 2 entwickelt hatte, war unklar geblieben, ob die Medikamente auch gegen das Vogelgrippevirus gut wirken. Klinische Studien hatten dies nahegelegt. Die letzten Zweifel haben die Forscher nun anhand der Strukturanalysen beseitigt. Denn sie haben entdeckt, daß H5N1 zwar im aktiven Zentrum eine deutlich andere Struktur besitzt, doch sobald dort ein Inhibitor andockt, schließt sich die überzählige kleine Kammer. Der Biokatalysator erhält dann im Reaktionszentrum exakt dieselbe Gestalt wie das aktive Zentrum der Neuraminidase von Gruppe 2. Der Kontakt zwischen Enzym und Substrat ist dann ebenso gut wie bei den Viren der Gruppe 2.
Als entscheidend für die Gestaltsänderung haben sich Aminosäurebausteine außerhalb des aktiven Zentrums erwiesen. Die Forscher mahnen daher an, bei der Entwicklung neuer Grippemittel künftig auch auf Aminosäurebausteine des Enzyms zu achten, die nicht direkt etwas mit der Bindung des Substrats zu tun haben. Veränderungen in diesen Bereichen könnten auch die Ursache für ansonsten unerklärliche Resistenzen gegen antivirale Stoffe sein. Jedenfalls wird es den Wissenschaftlern jetzt erleichtert, nach noch wirksameren Medikamenten gegen die Vogelgrippe zu suchen. Sie könnten zusätzliche Anker, die mit den Strukturelementen außerhalb des Reaktionszentrums interagieren, an die Moleküle knüpfen und dadurch die Wirksamkeit der antiviralen Stoffe speziell gegen das Vogelgrippevirus vielleicht entscheidend verstärken.
