Gentherapien Hoffnung in den Genlabors

"Die Gentherapie ist reif für neue Erfolge." Mit diesen Worten fasste die Zeitschrift "Nature" unlängst die Fortschritte zusammen, von denen seit einigen Monaten immer öfter in Fachzeitschriften zu lesen war. Nach vereinzelten Misserfolgen, einem Todesfall und Jahren der Stagnation, in denen sich die Industrie zurückgezogen und Forschern das Geld für neue klinische Versuche auszugehen drohte, verspürt man in der Branche wieder Aufwind.

Zwanzig nachgewiesene Erfolge bei knapp zwei Dutzend Behandlungen seit Beginn der neunziger Jahre klingt nach nicht viel. Doch Fortschritte werden sichtbar. Oft sind es kleine, technische Erfolge bei der Herstellung von Vektoren - den "Gentaxis" -, aber auch große Neuheiten wie die Gensteuerung mit kleinen Ribonukleinsäure-Molekülen machen Forschern und Ärzten wieder Hoffnung.

Vielversprechende Ergebnisse

Bei einer seltenen, aber besonders oft schweren Augenkrankheit, der Leberschen Kongenitalen Amaurose, gibt es mehr als zehn Gene, die die Krankheit auslösen können. Bei den Betroffenen verschlechtert sich die Sehfähigkeit bereits im Kindesalter, sie zeigen unnormale Augenbewegungen und erblinden häufig im Erwachsenenalter. Bisher gibt es keine Behandlungsmöglichkeiten. Für eine vergleichsweise mild verlaufende Form der Krankheit war nun ein Gentherapieversuch an Menschen unternommen worden. Die Ergebnisse sind jetzt in "Lancet" veröffentlicht worden, und sie sind vielversprechend.

Einem Dutzend Patienten von 8 bis 44 Jahren wurde genetisches Material direkt ins Auge injiziert. Da Augen im Vergleich zu anderen Organen relativ abgeschlossen sind, ist die Wahrscheinlichkeit gering, dass sich eingebrachtes Material im Körper verbreitet. Außerdem sind sie zweimal vorhanden, so dass das unbehandelte Auge als Kontrolle dienen kann. Verwendet worden war ein spezielles Adeno-assoziiertes Virus (AAV), das in Menschen keine Erkrankungen verursacht.

Schon nach einer einzigen Injektion verbesserte sich das Sehvermögen der Patienten deutlich - ein Erfolg, der auch zwei Jahre nach der Behandlung noch Bestand hatte. Die besten Ergebnisse wurden bei den jüngsten Patienten beobachtet. Ihre Sicht verbesserte sich derart, dass sie wieder ohne Hilfe gehen und auch Hindernisläufe bewältigen konnten. An Mäusen haben Forscher auch bei einigen anderen Varianten der Krankheit Erfolge erzielen können. Ob diese Resultate aber ebenfalls auf den Menschen übertragen werden können, ist noch unklar.

Verfahren für ALD

Auch bei einem anderen schweren Leiden - der Adrenoleukodystrophie (ALD) - gibt es Hoffnung aus den Genlabors. Das Leiden ist durch den Kinofilm "Lorenzos Öl", in dem eine Familie verzweifelt nach einem Heilmittel sucht, weltweit bekannt geworden. Es handelt sich um eine Erbkrankheit, die Jungen vor allem im Alter von sechs bis acht Jahren, aber auch Erwachsene, treffen kann. Durch eine Störung beim Abbau von Fettsäuren verlieren die Betroffenen die Schutzschicht, die die Nerven im Gehirn umgibt. Mit fortschreitender Krankheit werden die Nerven abgebaut. Zunächst kommt es zu körperlichen und mentalen Behinderungen. Im Endstadium zeigt sich eine starke Demenz, die schließlich zum Verlust der lebenswichtigen Körperfunktionen und damit zum Tode führt. Die meisten Betroffenen sterben, bevor sie die Pubertät erreichen.

Bisher ist es nur möglich, den Prozess durch eine frühe Knochenmarktransplantation zu verlangsamen. Einen passenden Knochenmarkspender zu finden ist jedoch schwierig und die Transplantation häufig mit Risiken behaftet. Die Sterblichkeitsrate bei erwachsenen Kranken liegt bei vierzig Prozent. In der Zeitschrift "Science" (doi: 10.1126/science.1171242) hat nun eine internationale Forschergruppe die Ergebnisse einer zweijährigen Pilotstudie veröffentlicht. Die Wissenschaftler, darunter eine Gruppe vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, entnahmen zwei Patienten Stammzellen, korrigierten das defekte Gen und übertrugen schließlich die veränderten Stammzellen wieder in die Patienten.

Bei beiden verlangsamte sich der Krankheitsverlauf deutlich, und der Abbau der Nervenschutzschicht wurde sogar aufgehalten. Die Resultate entsprechen denen, die mit einer Knochenmarkspende erreicht werden. Dabei lag der Anteil der erfolgreich veränderten Zellen lediglich bei 15 Prozent - dies reichte aber aus, die gestörte Funktion der kranken Zellen zu kompensieren. Außerdem wurde ein Virus verwendet, das sich nach dem Einbau ins Genom selbst ausschaltet und sich nicht an weiteren Stellen einbauen kann. Derzeit ist die Gentherapie für ALD nach Ansicht der Mediziner noch extrem aufwendig, künftig könnte sie jedoch deutlich mehr Patienten helfen.

Aids-Therapie

Nicht ganz so erfolgreich verläuft der Kampf gegen die Immunschwächekrankheit Aids. Eine amerikanisch-australische Gruppe berichtete unlängst in der Zeitschrift „Nature Medicine“ (Bd. 15, S. 285). Danach konnten in einer klinischen Studie zwar die erkrankten Immunzellen behandelt werden, eine Verbesserung des Gesundheitszustands war aber lange nicht zu erkennen. Bei den behandelten Zellen handelt es sich um Lymphozyten - sie zählen zu den weißen Blutkörperchen -, die von dem HI-Virus infiziert werden. Im Verlauf der Krankheit sinkt die Zahl der Zellen immer weiter. Bestimmte Stammzellen, Vorläuferzellen der Lymphozyten, wurden aus dem Knochenmark der Patienten entnommen. In die noch unreifen Zellen fügten die Forscher das Gen für ein Enzym ein, das später gezielt die Vermehrung des Retrovirusgenoms stört.

Nach der Behandlung wurden die Vorläuferzellen den Probanden verabreicht, damit sie zu Lymphozyten heranreifen. Nebenwirkungen und Komplikationen gab es nicht. Die Konzentration der Retroviren im Blut sank allerdings erst nach vierzig Wochen. Immerhin war die Anzahl der Lymphozyten zumindest deutlich höher als in einer Vergleichsgruppe. Die antiretrovirale Therapie lässt sich damit vorerst sicher nicht ersetzen.

Insgesamt sind die technischen Ansätze für Gentherapien heute nicht nur vielversprechender, sondern auch weniger riskant als noch vor Jahren. Die neuen Viren-Vektoren, die fremde - „gesunde“ - Erbanlagen gezielter einbauen, führen seltener zu gefährlichen Mutationen. Auch bleibt die gewünschte Veränderung der Zellen in vielen Studien langfristig erhalten. Trotzdem ist man längst nicht am Ziel. So wird meist nur ein geringer Teil der Körperzellen verändert, was dann oft nicht ausreicht, therapeutisch spürbare Verbesserungen zu erzielen. Und schließlich sind nur wenige Genbehandlungen so weit ausgereift, dass sie am Menschen getestet werden.