Gentherapie Nie mehr sein Kind in Watte packen

Felix hat kaum Anorak und Stiefel ausgezogen, schon schnappt er sich ein Gurkenscheibchen vom Teller auf dem Küchentisch. Seine Wangen glühen, der Fünfjährige ist gerade quer durch den Garten gerannt, und wenn es nach ihm ginge, bliebe er noch länger draußen. Dass an diesem Märznachmittag ein eisiger Wind weht, stört Felix nicht. Doch einem Stück Gurke, Möhre oder Paprika konnte er noch nie widerstehen, damit locken ihn die Eltern jetzt ins Warme.

„Unsere beiden Kinder sind nur schwer reinzubekommen, bei Felix hilft eben Rohkost“, sagt Oliver Ott und lacht. Er weiß, das ist eine ungewöhnliche Schwäche für ein Kind. Jedes andere würde wohl Schokolade und Gummibärchen vorziehen, aber ansonsten ebenso gern mit dem Hund spielen oder zwischen Gartenzwergen und Baumstümpfen am steilen Hang kraxeln. Das Grundstück der Familie liegt etwas außerhalb von Koblenz links des Rheins. Stufen führen rings ums Haus treppauf, treppab. „Diese Wege sind der blanke Horror für mich“, sagt Marion Ott, „noch heute. Obwohl das Schlimmste eigentlich überstanden ist.“ Jedes Stolpern, jeder Sturz hätte bis vor wenigen Monaten für Felix den Tod bedeuten können. Diese jahrelang berechtigte Sorge verliert sich erst allmählich.

Zehn Erfolge

Blaue Flecken hatte der lebhafte Junge ständig, der kleinste Stoß malte sie ihm auf den Körper. Wäre er hingefallen und mit dem Kopf auf die Steinplatten geknallt - eine Hirnblutung hätte ihm schnell zum Verhängnis werden können. Oder eine innere Verletzung, die man nicht rechtzeitig erkannt hätte: Felix wäre daran verblutet. Denn er leidet am Wiskott-Aldrich-Syndrom, einer seltenen Erbkrankheit, bei der ein Gendefekt die Immunzellen schädigt und die Blutgerinnung stört. Betroffenen mangelt es meist erheblich an Thrombozyten. Diese Blutplättchen sind nötig, um eine Wunde rasch wieder zu schließen.

Normal sind 120.000 bis 400.000 Thrombozyten pro Kubikmillimeter Blut. Marion Ott kennt die Werte genau und freut sich: „Bei Felix sind es jetzt 60 000.“ Für ihren Sohn eine hohe Zahl und zugleich ein Zeichen, dass die neuartige Therapie anschlägt und sein Blutbild verbessert. Ihm wurden vor einem Jahr Stammzellen entnommen, um die fehlende Erbinformation mit Hilfe von Viren hineinzuschleusen. Derart präpariert, wurden für ihn die eigenen Zellen zum Medikament: eine Form der Gentherapie, die Felix an der Medizinischen Hochschule in Hannover im Rahmen einer klinischen Studie erhielt - als vierter Wiskott-Aldrich-Patient weltweit.

„Wir haben im Jahr 2006 mit einem todkranken Dreijährigen aus Moskau angefangen. Inzwischen sind es zehn Jungs, die diese Art der Behandlung erhalten haben. Es geht ihnen gut“, sagt Kinderarzt Christoph Klein, der das Projekt zusammen mit seinem Kollegen Kaan Boztug betreut.

Viren als Genfähren

Die Kinder reisten dafür aus Russland, Ungarn, Kuweit oder eben Koblenz nach Hannover, mit Unterstützung der Care-for-rare-Stiftung. Sie profitieren von einer medizinischen Revolution, die vor zwanzig Jahren ihren Anfang nahm. Damals wurde versucht, einem vier Jahre alten immunschwachen Mädchen, das unter einem bestimmten Enzymmangel litt, ein gesundes Gen zu verpflanzen. Den zehn Patienten von Christoph Klein fehlt ein Protein, ohne das Abwehrkräfte und Blutgerinnung brach liegen. Auch hier soll das entsprechende Gen für Ersatz sorgen.

Was einfacher klingt, als es tatsächlich ist. Entscheidend ist, das Gen im Körper an die richtige Stelle zu bringen und, wenn gewünscht, ins Erbgut einzusetzen. Das gelingt unter anderem mit Hilfe von Viren. Gentherapeuten verwenden natürlich keine Wildformen, sondern speziell konstruierte Abkömmlinge von Schnupfen-, Herpes- oder Aidserregern. Zu Genfähren umgebaut, schleusen sie die Erbinformationen in die Zellen hinein. Je nach Virentyp werden diese auch dauerhaft ins Genom eingebaut. Aber nicht immer läuft alles so glatt, wie es sich Wissenschaftler erträumen. Der erste Todesfall infolge einer Gentherapie bereitete ihren kühnen Plänen ein jähes Ende.

Im Jahr 1999 starb der 18-jährige Amerikaner Jesse Gelsinger nach einer experimentellen Behandlung, die für ihn eigentlich nicht geeignet war. Seine bereits angegriffene Leber kollabierte, nachdem man Adenoviren in hoher Dosis direkt in die Arterie gespritzt hatte. „Dieser Fall zeigt leider, dass im Höhenrausch der frühen Jahre auch überstürzt gehandelt wurde“, sagt Christoph Klein. Die Ärzte hatten gravierende Fehler gemacht.

An der Technik muss noch gefeilt werden

„Derartige Komplikationen dürften heute mit Adenoviren nicht mehr passieren. Bei diesen Vehikeln haben wir die Hürden von einst überwunden“, sagt Seppo Ylä-Herttuala von der finnischen Universität in Kuopio, der ebenfalls an einer Gentherapie arbeitet. Er will kardiovaskuläre Probleme mit speziellen Adenoviren lösen und setzte sie bereits 1995 in ersten klinischen Tests ein. Anders als Lenti- oder Retroviren verankern diese Schnupfenerreger ihre Genfracht nicht im Erbgut.

Die Wirkung einer Adenoviren-Gentherapie verpufft deshalb nach ein paar Wochen wieder. „Doch das ist genau, was wir brauchen, wenn wir sie in den Herzmuskel injizieren, um dort über Wachstumsfaktoren die Bildung von Blutgefäßen anzuregen. Ähnlich wie bei der Wundheilung entstehen erst viele neue, die meisten verschwinden; am Ende bleiben ein paar übrig, die funktionieren“, schildert Ylä-Herttuala seine Strategie. Ein über Monate oder Jahre anhaltender Effekt wäre zu gefährlich. So aber zeigen seine Studien, dass sich der Blutfluss in den Herzkranzgefäßen verbessern lässt.

„Gentherapie ist ein vielversprechendes, wirkungsvolles Mittel“, sagt Ylä-Herttuala. „Wir müssen nur noch weiter an der Technik feilen.“ Der finnische Mediziner ist überzeugt, dass sich mit Hilfe von Gentherapien nicht nur seltene Erbleiden heilen lassen, sondern auch komplexe Volkskrankheiten lindern. Nur Wunder dürfe man nach wie vor nicht erwarten.

Erwartungen angepasst

Tatsächlich stehen Parkinson, einige Krebserkrankungen und Infektionskrankheiten wie Aids auf der Wunschliste der Gentherapeuten. Inzwischen wurden weltweit mehr als 1500 klinische Tests durchgeführt. Nach einem Boom im Jahr 1999 ebbte die Flut der Studien nach den ersten Rückschlägen deutlich ab. Zurzeit erlebt das Feld jedoch dank verbesserter viraler Vektoren eine Renaissance.

„Wir sehen in der Gentherapie eine wichtige Ergänzung für das klassische medizinische Repertoire“, sagt Klaus Cituchek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen, der in Deutschland zuständigen Prüfbehörde. Die jüngsten Fortschritte seien beeindruckend, obwohl die meisten Ansätze letztlich eine kleine Nische beträfen, etwa die Behandlungen von schweren Immundefekten wie SCID-X1 und ADA, die in klinischen Studien erfolgreich waren. Abgesehen von drei Produkten auf dem asiatischen Markt, besitzt bisher keine Gentherapie eine Zulassung.

Nach der hitzigen Anfangsphase und den folgenden großen Enttäuschungen haben die Gentherapeuten nun offenbar ihre Lektion in Bescheidenheit gelernt. „Die Erwartungen waren vor zwanzig Jahren viel zu groß“, sagt Seppo Ylä-Herttuala. „Diejenigen, die weiterhin daran gearbeitet haben, gehen jetzt analytischer und kritischer vor. Sie entwickeln ihre Ansätze Schritt für Schritt, mit allen ethischen Kriterien, und suchen nicht den schnellen Sieg.“

Risiken bleiben bestehen

Den hatte auch Christoph Klein nie im Sinn, als er Mitte der neunziger Jahre mit den Vorarbeiten für die heutige Wiskott-Aldrich-Therapie begann. Erste Erfahrungen sammelte er im Bostoner Labor des Pioniers Richard Mulligan. Zehn Jahre sollten mit aufwendigen Tests an Tieren und Zellkulturen vergehen, bevor das erste Kind behandelt werden konnte. „Die Erfolge der Standardtherapie mit einer allogenen Knochenmarkspende sind bei diesem Leiden nicht wirklich überzeugend. Das trieb uns an, etwas anderes zu finden“, erzählt Klein. Der Umstand, dass sich der Defekt aufs Blut auswirkt, stimmte ihn zuversichtlich: Zellen im Gehirn oder in Organen sind schwieriger zu erreichen. Aber im Blut könnte ein Genfehler heilbar sein. Neben den präklinischen Versuchen vernachlässigte Klein nicht die ethische Dimension, er suchte früh den Rat von einschlägigen Experten und Philosophen.

Denn so schwer eine Krankheit auch sein mag - Gentherapien sind nach wie vor nicht ohne Risiko. Leukämien, die bei behandelten SCID-X1-Patienten auftraten, verdeutlichen eine der Gefahren: Wenn Retroviren neue Gene ins Erbgut pflanzen und aktivieren, kann sich das auch auf nahestehende Erbinformationen auswirken. Deshalb sind regelmäßige Kontrollen der veränderten Blutzellen nötig, nicht nur um ihre Funktion zu prüfen: Die genetische Analyse würde früh auf fehlerhafte Chromosomen oder eine ungewöhnliche Häufung bestimmter Zelltypen hinweisen. „Eine neue Therapie ist immer auch ein Schritt ins Ungewisse. Deshalb muss man ihn so gut wie möglich mit präklinischen Daten absichern, in ärztlicher Verantwortung, aber irgendwann auch mal wagen“, sagt Klein.

Der Mediziner versteht sich als Kinderarzt und Wissenschaftler zugleich, er verbindet klinische Praxis mit Grundlagenforschung. Dafür ehrt ihn jetzt auch die Deutsche Forschungsgemeinschaft: Am kommenden Montag erhält Christoph Klein neben neun weiteren Forschern den Gottfried-Wilhelm-Leibniz-Preis und darf sich über 2,5 Millionen Euro freuen. Diese Fördergelder fließen in die nächsten Projekte seines Teams, das bereits mehrere genetische Ursachen für Immunerkrankungen entdeckt hat.

Fast wie ein Pumababy

„Das Wissen verbessert die Diagnose und hat uns bei einigen Fällen in die Lage versetzt, Patienten eine wirksame Behandlung anzubieten, die vorher nicht angebracht schien“, sagt Klein, der in Zukunft weitere Gentherapien entwickeln möchte.

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom jedenfalls gibt Anlass zu Hoffnung. Bei Felix Ott wurde diese ans X-Chromosom gebundene Erbkrankheit im Herbst 2008 diagnostiziert, da war er dreieinhalb Jahre alt. Doch auffällig war der Junge von Geburt an. Er kam als kräftiges, aber geflecktes Kind auf die Welt. „Fast wie ein Pumababy“, erinnert sich Oliver Ott, nur dramatisch blau gefärbt. Der Neugeborene wurde sofort auf die Intensivstation verlegt, die Zahl seiner Blutplättchen war erschreckend niedrig. Mit sechs Wochen Klinikaufenthalt fing es damals an, daraus entwickelte sich eine Routine. Felix musste regelmäßig zur Untersuchung, mindestens einmal in der Woche ging es auf die Onkologie-Station. Montag, das hieß Pieksen. Denn die schon früh bemerkte Thrombozytopenie hielt an, der „Thrombo“-Wert normalisierte sich nicht, daran änderte auch eine Behandlung mit Kortison oder Immunglobulinen wenig.

Für die Eltern bedeutete die Gefahr von Blutungen einen Spagat zwischen lebenswichtiger Umsicht und Verhätscheln. „Wir haben versucht, das Kind in Watte zu packen, immer dabei zu sein und es trotzdem so normal wie möglich aufwachsen zu lassen“, beschreibt Oliver Ott das Dilemma. Manche Bekannten hielten das schlicht für Hysterie.

Der heute 42-jährige Familienvater wurde wenige Monate vor Felix' Geburt berufsunfähig, ein Augenproblem zwang ihn, das Lkw-Fahren aufzugeben. Ein Schicksalsschlag, der allerdings half, die Rundumbetreuung des Sohnes zu gewährleisten. Oliver Ott wurde Hausmann, seine Frau nahm ihre Tätigkeit bei einer Versicherung in Heimarbeit wieder auf. Auf Maike, die zwei Jahre ältere Schwester, passten auch mal die Großeltern auf, und in der Wohnung entstanden gleich mehrere Spielecken, weich gepolstert mit großen Kissen.

Plötzlich war jeder Keim eine Bedrohung

Was bei einem Säugling noch einfach zu bewerkstelligen ist, wird schwierig, sobald ein Kind zu krabbeln und zu laufen beginnt. Je mobiler Felix wurde, desto größer war die Angst seiner Eltern: „Wir rannten hektisch hinter ihm her in der Hoffnung, ihn rechtzeitig aufzufangen. Und wir mussten ständig Entscheidungen treffen: Wann müssen wir ins Krankenhaus, wann nicht?“ Schließlich hatten die Ärzte vor Autofahrten gewarnt, ein Unfall sei für den Jungen tödlich. Aber Felix' erste Schritte führten zwangsläufig in die Ambulanz: Er stolperte auf seinem kurzen Teppichweg, fiel aufs Gesicht. „Zuerst passierte nichts, dann schwoll alles an“, sagt Marion Ott und erinnert sich an böse Blicke: „Die Ärzte kannten uns nicht und dachten wohl zuerst an eine Kindesmisshandlung.“

Hämatome sind typisch für das Wiskott-Aldrich-Syndrom. Weil Felix aber weder an Ekzemen litt noch besonders häufig kränkelte, obwohl seine Schwester Infekte aus dem Kindergarten mitbrachte, wurde seine eigentliche Krankheit lange verkannt. „Dabei leben die Kinder wie auf einem Pulverfass. Man weiß nie genau, wann die Komplikationen auftreten, nur dass sie es irgendwann tun“, erklärt Christoph Klein. Betroffene sterben meist an Infektionen, Blutungen oder Lymphdrüsenkrebs.

„Ihr Sohn hat keine hohe Lebenserwartung“, hieß es damals bei der Diagnose. Nicht nur, weil er zu Blutungen neigte, nun galt plötzlich jeder Keim als eine Bedrohung für das gestörte Immunsystem. Gleichzeitig erfuhren die Otts von der Möglichkeit einer Gentherapie. In Hannover wies sie Christoph Klein erst einmal auf die Gefahr hin, dass sich durch die virale Behandlung der Stammzellen auch eine Leukämie entwickeln könnte. „Wir waren ihm fast zu optimistisch“, sagt Marion Ott. Hätte man für Felix einen passenden Knochenmarkspender gefunden, wäre eine Teilnahme an der Gentherapie-Studie gar nicht in Frage gekommen. Üblicherweise dienen die Stammzellen eines Gesunden zur Behandlung des Wiskott-Aldrich-Syndroms. Doch weder ein Blutsverwandter noch ein Fremder waren geeignet. Am Tag vor Weihnachten klingelte dann das Telefon: „Kommen Sie im Januar, wir behandeln Felix.“ Dafür sind die Otts bis heute dankbar.

Annäherung an die Normalität

Felix ist damit gewissermaßen sein eigener Knochenmarkspender. Ihm wurden Blutstammzellen entnommen, um sie im Labor aufzubereiten. Als Fähre für ein gesundes Gen diente ein Retrovirus, das zuvor etliche Sicherheitsprüfungen durchlaufen hat. Seine Fracht lädt es in aktiven Regionen des Erbguts ab - nicht ganz zufällig also, aber eben auch nicht kontrollierbar. In Hannover tüftelt man deshalb an einer neuen Vektorgeneration.

Bevor Felix seine veränderten Stammzellen über ein Port-System in der oberen Hohlvene erhalten konnte, musste er eine kurze Chemotherapie am Tropf durchmachen. Danach erst folgte das Genpräparat: 500 Millionen Zellen flossen langsam in sein Blut. Wieder zu Hause in Koblenz, fielen dem Jungen bald darauf die Haare aus: Sein größter Schock, denn so sahen die kranken Kinder auf der Onko-Station aus, er sollte doch gesund werden.

Heute, ein Jahr später, ist alles wieder dicht, nur dunkler nachgewachsen. Die Ärzte sind bisher auch zufrieden mit dem Blutbild. Und Familie Ott nähert sich der Normalität. Felix geht in den Kindergarten. Er ist nicht mehr das Rührmichnichtan, kein umsorgter Prinz. Das Gruppengefühl ist immer noch neu für den Jungen, aber zum ersten Mal durfte er jetzt richtig Geburtstag feiern: mit Kerzen, Kuchen - und fremden Kindern.