Evolutionäre Krebsmedizin Kontrollieren statt besiegen

Krebsforschern in aller Welt muss es vergangene Woche wie ein Déjà-vu-Erlebnis vorgekommen sein. Allzu oft waren sie über Jahrzehnte hinweg schon Zeugen des ewig gleichen Schauspiels: Ein neues Therapiekonzept wird in die Praxis umgesetzt, zeigt zunächst ermutigende Ergebnisse, weckt Hoffnungen bei Millionen von Patienten und enttäuscht am Ende doch. Auf dem jährlichen Kongress der American Association of Clinical Oncology in Orlando, Florida, dem größten seiner Art, war es jetzt das hoch gepriesene Medikament Avastin, das die Erwartungen nicht erfüllen konnte.

Kein Geringerer als James Watson, Mitentdecker der Struktur des Erbmaterials, hatte Substanzen mit einem Wirkmechanismus wie Avastin einst eine große Zukunft vorausgesagt. Sie würden innerhalb kurzer Zeit den Sieg im Kampf gegen den Krebs bringen, prophezeite der Nobelpreisträger vor gut zehn Jahren. Doch die auf der Konferenz in Orlando vorgestellten Ergebnisse einer Studie mit 2700 Teilnehmern sprechen eine andere Sprache.

Das teure Medikament, das Tumoren die Blutversorgung abschnüren und sie auf diese Weise aushungern soll, erhöht zwar die Überlebensraten von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs. Aber nur um einige Monate. In einem früheren Stadium bringt es frisch Operierten gar keinen Vorteil gegenüber dem alleinigen Einsatz herkömmlicher Chemotherapeutika.

Therapieerfolge im fortgeschrittenen Stadium blieben aus

Das war keine gute Nachricht, auch wenn in Orlando wieder neue Hoffnungsträger präsentiert wurden, vor allem solche, die ganz individuelle genetische Eigenschaften spezieller Tumore als Angriffspunkte nutzen. Doch echte Heilung verspricht keine von diesen Substanzen. Ganz zu schweigen von den, wie im Falle von Avastin, extremen Kosten neuartiger Therapien, die komplette Gesundheitssysteme ins Wanken bringen können. Das Fazit einer Korrespondentin der Nachrichtenagentur Reuters, die die Tagung besuchte, lautete denn auch: "Enttäuschend mager."

Ernüchterung ist auf allen Feldern der Krebsbekämpfung eingekehrt. Größere Therapieerfolge im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit hat es, abgesehen von ein paar Ausnahmen wie bei Hodenkrebs, manchen Leukämien und vielen Krebserkrankungen von Kindern, seit Mitte des vergangenen Jahrhunderts praktisch nicht gegeben. Und das, obwohl man inzwischen unzählige an der Entstehung von Krebs beteiligten Gene, Proteine, Hilfsfaktoren und molekularen Signalkaskaden entschlüsselt hat. Ob neuere Therapieansätze an dieser Statistik etwas ändern werden, kann bisher niemand mit Sicherheit sagen.

Der nüchterne "Reality Check" müsste Krebsforscher eigentlich verzweifeln lassen. Die meisten von ihnen blicken trotzdem weiter optimistisch in die nähere Zukunft. Vor allem in den Vereinigten Staaten, wo Präsident Obama wieder einmal eine Aufstockung der finanziellen Mittel in Aussicht gestellt hat. Das war allerdings auch schon Anfang der siebziger Jahre so, als der damalige Chef im Weißen Haus, Richard Nixon, den "Krieg gegen den Krebs" ausrief.

Die adaptive Therapie

Ein paar Krebsforscher jedoch stellen die bisherige Herangehensweise grundsätzlich in Frage. Robert Gatenby, Chef der Abteilungen für Radiologie und mathematische Onkologie am Moffit Cancer Center in Tampa, Florida, gehört zu ihnen. Er forderte vorige Woche in der Zeitschrift Nature einen grundsätzlichen "Wechsel der Strategie". Jetzt folgte im Fachblatt Cancer Research ein Artikel von ihm und drei seiner Kollegen unter der Überschrift "Adaptive Therapy", der seine These mit mathematischen Modellrechnungen und Ergebnissen aus Tierexperimenten untermauern soll.

Statt dem Krebs wie üblich mit hochdosierten Chemotherapien zu Leibe zu rücken, um ihn komplett zu eliminieren, will Gatenby das Tumorwachstum lediglich auf ein erträgliches Maß beschränken. Dadurch werden die Patienten zwar nicht von der Wurzel des Übels befreit. Doch der Krebsforscher prognostiziert, dass sie länger leben und weniger unter der Therapie leiden werden.

Ein entsprechendes Experiment an Mäusen, denen menschlicher Eierstockkrebs implantiert wurde, haben Gatenby und seine Mitarbeiter bereits durchgeführt. Sie untersuchten regelmäßig das Wachstum der Tumore und verabreichten den Tieren in Abständen ein altbekanntes und preiswertes Chemotherapeutikum namens Carboplatin. Allerdings nur in Mengen, die gerade dazu führten, dass die Tumore eine für die Mäuse tolerierbare Größe nicht überschritten. Eine Vergleichsgruppe erhielt dasselbe Medikament wie üblich in hoher Dosierung. Bei ihnen verschwanden die Geschwüre zunächst. Doch sie kehrten bald zurück und sprachen dann nicht mehr auf das Medikament an - die Tiere verendeten innerhalb weniger Wochen. Diejenigen Mäuse, die weniger aggressiv behandelt worden waren, wurden ihre Tumore zwar nicht los - sie lebten mit dieser "adaptiven Therapie" aber genauso lange wie gesunde Tiere.

Der Tumor als Ort der Zellkonkurrenz

Nun ist ein erfolgreiches Experiment an Mäusen noch lange kein Beweis. Tierversuche haben in der Krebsforschung schon häufig Erwartungen geweckt, die sich dann bald in Luft auflösten. Dessen ist sich auch Gatenby bewusst. "Wir haben einen einzigen Versuch gemacht. Das ist, als ob man im Dunkeln auf etwas schießen würde. Aber er hat im Prinzip schon gezeigt, dass das, was wir mit mathematischen Modellen berechnen, am lebenden Organismus tatsächlich so sein kann", sagt Gatenby, der gerade seinen Urlaub in Deutschland verbringt.

Für Robert Gatenby und ein paar andere, vor allem in den Vereinigten Staaten arbeitende Krebsforscher ist ein Tumor nicht einfach krankes Gewebe, sondern gewissermaßen ein Ökosystem, in dem alles vorkommt, was auch die Natur so komplex und faszinierend macht: Konkurrenz um Platz, Nahrung und Fortpflanzungsmöglichkeiten, unterschiedliche Individuen, unterschiedliche Populationen, Interaktionen und Evolution. Bei veränderten Umweltbedingungen setzen sich im Tumor die am besten angepassten Zellen durch und vermehren sich. Und eine Chemotherapie ist für Tumorzellen eine gewaltige Umweltveränderung.

Gatenbys Ansatz ist so etwas wie eine Konzession an die Macht der Natur, die es immer wieder schafft, den verschiedensten Therapien, wie ausgefeilt sie auch sein mögen, davonzulaufen. Dahinter stecken evolutionäre Mechanismen, die schon von Darwin beschrieben wurden.

Mit Blick auf Ökosysteme

Eine konventionelle Therapie zielt darauf ab, alle Krebszellen abzutöten. Erst dann wäre der Patient definitionsgemäß geheilt. Bei metastasierenden Tumoren gelingt das aber nur in Ausnahmefällen. Zellen, die zufällig resistent gegen das Medikament sind oder entsprechende Mutationen erst unter Strahlen- oder Chemotherapie erwerben, können sich im darwinschen Prozess der natürlichen - oder hier eher künstlichen - Selektion besser durchsetzen und vermehren. Der Krebs kehrt zurück, aber anders als zuvor, ist er nun nicht mehr behandelbar. Aus diesem Grund werden seit langer Zeit kaum einzelne Präparate eingesetzt, sondern Kombinationen. Aber auch mit ihnen gewinnt der Patient meist höchstens etwas Zeit.

"Krebs, der sich bereits ausgebreitet hat, ist wie eine invasive Unkraut- oder Schädlingsspezies - es ist praktisch unmöglich, sie wieder loszuwerden. Wenn man es mit Megadosen von Schädlingsbekämpfungsmitteln versucht, bleiben trotzdem immer ein paar übrig, die dagegen resistent sind", sagt Gatenby. Für ihn ist ein Tumor etwas Ähnliches wie eine Landschaft mit Feldern, Nutzpflanzen und Schädlingen: ein Ökosystem mit einer Vielzahl von Individuen mit unterschiedlichen Eigenschaften. Wie bei den Schadinsekten setzen sich auch bei Krebszellen diejenigen Varianten durch, die sich am besten vermehren können. Wird Gift eingesetzt, verendet alles, was empfindlich ist. Nur die Resistenten überleben.

Normalerweise wären sie im Nachteil. Denn Resistenzbildung kostet Energie, zum Beispiel, um einen Mechanismus zu entwickeln, der das Gift schnell aus Körper oder Zelle pumpen kann. Nur wenn die Konkurrenz ringsherum wegstirbt, haben resistente Insekten oder Zellen einen entscheidenden Vorsprung.

Evolutionäre Krebsmedizin

Im integrierten Pflanzenschutz wird deshalb versucht, Schädlinge zwar zu dezimieren, aber nie in einem solchen Umfang, dass nur noch resistente Formen übrig bleiben, gegen die es dann kein Mittel mehr gäbe. So vermehren sich nach dem Spritzen vor allem wieder die nicht Resistenten. Nehmen sie erneut überhand, können sie auch erneut bekämpft werden. "Die Ausrottung aller Schädlinge ist in der Praxis ein unerreichbares Ziel, das deshalb auch gar nicht verfolgt wird", sagt Bernd Freier, der wissenschaftliche Direktor des Julius-Kühn-Instituts für integrierten Pflanzenschutz in Kleinmachnow. Er findet Gatenbys Idee, dieses Prinzip in die Krebsbehandlung zu übertragen, "sehr bemerkenswert".

Im Darwin-Jahr 2009 wird ein Ausspruch des Evolutionsbiologen Theodosius Dobzhansky besonders gern zitiert: "Nichts in der Biologie ergibt Sinn, wenn man es nicht im Lichte der Evolution betrachtet." Der Krebsforscher Carlo Maley vom renommierten Wistar Institute in Philadelphia sagt, die meisten Onkologen hätten "diese Einsicht jahrzehntelang ignoriert" und die Krankheit eher als zwar komplizierten, aber im Prinzip beherrschbaren molekularen Baukasten verstanden.

Maley ist neben Robert Gatenby einer der wenigen anderen Verfechter dessen, was man "evolutionäre Krebsmedizin" nennen könnte. Mit seinen Mitarbeitern untersucht er unter anderem Veränderungen in der menschlichen Speiseröhre, die in seltenen Fällen zu Krebs entarten können. "Anders als etwa Polypen im Enddarm, die sich auch zu Krebs entwickeln können, werden diese Läsionen in der Speiseröhre nach der Diagnose nicht entfernt, weil das ein sehr gefährlicher Eingriff ist. Für uns bietet sich da die Möglichkeit, Vorstufen von menschlichem Krebs durch wiederholte Probenentnahmen über eine längere Zeit hinweg in ihrer natürlichen Umgebung zu beobachten", sagt Maley. Inklusive aller Evolutionsschritte, die sie dabei durchlaufen.

Evolutionsbiologische Perspektive

Ganz jenseits des medizinischen Mainstreams sind diese neuen Ansätze eigentlich gar nicht. In einem jüngst in Cell erschienenen Artikel präsentieren einige Forscher, die vom Howard Hughes Medical Institute in Boston gefördert werden, ebenfalls eine neue, evolutionsbiologische Sicht des Krebses, vor allem hinsichtlich von Stressfaktoren, denen Krebszellen ausgesetzt sein können. Auch Thomas Cerny, Leiter der Onkologie des Kantonsspitals St. Gallen, eines der wichtigsten Zentren der Brustkrebstherapie und -forschung in Europa, vertritt die Auffassung, Ansätze wie der von Gatenby seien prinzipiell "gut und wichtig". Auf eine gewisse Weise würden sie "eigentlich schon in der Klinik mit gutem Erfolg angewandt".

So hätten Studien vor zehn Jahren ergeben, dass eine Hochdosis-Chemotherapie bei Brustkrebspatientinnen keinen positiven, sondern im Gegenteil einen negativen Gesamteffekt haben kann. Schon heute würden einige Krebsarten deutlich weniger aggressiv als früher behandelt mit dem Ziel, die Krankheit in einem stabilen Zustand zu halten. Bei Prostatakrebs etwa sei eine Therapie in Intervallen, ähnlich dem, was Gatenby vorschlägt, bereits mit Erfolg angewandt worden.

Doch auch bei dieser neuen Sichtweise türmen sich bekannte oder auch nur vermutete Hürden auf. Das Hauptproblem, sagt Thomas Czerny, sei, überhaupt herauszufinden, wie in einem bestimmten Fall erreicht werden kann, dass sich ein stabiler Zustand einstellt. Für den Berliner Mikrobiologen Rupert Mutzel, der seit Jahrzehnten Konkurrenz- und Evolutionsprozesse bei Bakterien und anderen Einzellern untersucht, lautet die zentrale Frage, welche "evolutionären Kosten" auf eine Krebszelle zukommen, die resistent geworden ist. Nur wenn diese wirklich hoch sind, kann das Prinzip der adaptiven Therapie funktionieren. Robert Gatenby selbst stimmt dem zu: "Wir machen bereits Versuche, mit denen man das zumindest im Labor quantifizieren kann. Wir untersuchen, ob und wie schnell die nicht resistenten Zellen die resistenten wieder verdrängen, sobald kein Chemotherapeutikum mehr gegeben wird", sagt er.

Wie sehen vertretbare Testreihen aus?

Ein anderes Problem ist gerade bei Tumoren denkbar, die bereits Tochtergeschwülste gebildet haben. Diese können, weil sie unter verschiedenen Umweltbedingungen wachsen, unterschiedlich auf die gleiche Dosis Medikament reagieren. Selbst wenn also der Haupttumor stabil gehalten werden könnte, würde ein anderer Krebsherd vielleicht weiterwuchern und wieder ein anderer so stark schrumpfen, dass sich später dort doch noch Resistenzen durchsetzen könnten, gibt Dieter Hölzel vom Tumorregister München zu bedenken. Er sieht den Ansatz einer adaptiven Behandlung deshalb eher skeptisch.

Selbst wenn solche Probleme nicht auftreten würden, wäre es trotzdem nicht einfach, die evolutionäre Krebsmedizin in der Praxis zu etablieren. "Es wird auf jeden Fall schwierig werden, Genehmigungen dafür zu bekommen, das an Patienten zu testen", sagt Carlo Maley. Denn es spricht gegen jede menschliche Intuition, eine friedliche Koexistenz mit einem Tumor anzustreben, statt ihn mit allen denkbaren Mitteln zu bekämpfen.

Das Beispiel Avastin zeigt allerdings wieder einmal, dass selbst alle denkbaren Mittel nicht genug sein können.