22.10.2007 · Einzelne Zellen wachsen zu einem funktionsfähigen Verbund heran: Die Leber als Bioreaktor könnte die Forschung in Medizin und Pharmazie schneller und effektiver voran treiben. Ebenso hofft man auf neue Erkenntnisse zur Krebsbehandlung.
Im Schatten der Stammzelltherapie ist eine andere Art von Gewebeersatzverfahren, das Tissue-Engineering, in den vergangenen Jahren ein erhebliches Stück vorangekommen. Diese Fachrichtung nutzt Verfahren aus verschiedenen wissenschaftlichen Disziplinen - etwa der Zellbiologie, Biotechnologie und Materialwissenschaften - dazu, Gewebeverluste möglichst naturgetreu, aber ohne Verwendung von Spendergewebe zu beheben. Bei einer gängigen Methode werden dem Patienten einige Zellen des zu erneuernden Gewebes entnommen und auf einer den natürlichen anatomischen Verhältnissen entsprechenden Unterlage - bei Blutgefäßen etwa einem röhrenförmigen Gebilde - ausgesät. Zu einem späteren Zeitpunkt, wenn genügend neue Zellen entstanden sind, wird das Konstrukt implantiert.
So einfach dieses Prinzip auch klingen mag, so hürdenreich hat sich seine Realisierung erwiesen. Denn viele Zellarten lassen sich nur schwer züchten, weil sie außerhalb des natürlichen Gewebeverbands absterben oder ihre Funktion verlieren und für den Gewebeersatz daher nicht mehr in Betracht kommen. Dank der Entwicklung von ausgetüftelten Kulturmedien, raffinierten Unterlagen für das Zellwachstum und neuartiger Werkstoffe gelingt es den Forschern inzwischen jedoch zunehmend besser, die bestehenden Hindernisse zu umschiffen. Der einschlägige Kenntniszuwachs hat dem Tissue-Engineering aber auch noch weitere aussichtsreiche Anwendungsgebiete eröffnet. So lassen sich anhand solcher Verfahren inzwischen mit menschlichen Zellen bestückte Bioreaktoren konstruieren, die es erlauben, die Funktion der Organe außerhalb des Körpers zu untersuchen.
Ein funktionsfähiges Leberersatzgewebe
Während sich einige Gewebearten, darunter Haut, Knorpel und Knochen, mittlerweile recht gut züchten lassen, bereitet die Herstellung so komplexer Gewebe wie der Leber den Forschern nach wie vor Kopfzerbrechen. Auch hier zeichnet sich neuerdings allerdings eine Wende ab. So scheint es Wissenschaftlern von der Universität Tokio gelungen zu sein, ein funktionsfähiges Leberersatzgewebe zu konstruieren. Bislang haben sie das Verfahren zwar erst an Tieren erprobt. Auf vergleichbare Weise angefertigte Augenhornhaut soll aber bereits klinisch angewandt werden. Wie Teruo Okano und die anderen Forscher in „Nature Medicine“ (Bd. 13, S. 880) schreiben, waren zwei Teilaspekte ihres Verfahrens für den Erfolg entscheidend. Dabei handelt es sich einerseits um die Wahl einer geeigneten Zellunterlage und andererseits um die Erzeugung eines Gefäßnetzes, das die Durchblutung des Transplantats sicherstellt. Als Haftgrundlage für die Zellen verwendeten die Forscher einen speziellen Kunststoff, der in Abhängigkeit von der Umgebungstemperatur seine chemischen Bindungseigenschaften verändert.
Bei 37 Grad Celsius ist der Werkstoff leicht wasserabstoßend und bietet gemäß den Erfahrungen der Autoren geeignete Bedingungen für die Zucht von Leberzellen. Senkt man die Temperatur auf 32 Grad ab, zieht der Kunststoff vermehrt Wassermoleküle an und hat somit gleichsam keine Hand mehr frei, die Leberzellen festzuhalten. Diese lösen sich in der Folge vom Untergrund ab, ohne jedoch Schaden zu nehmen oder den zellulären Kontakt untereinander zu verlieren. Anders als bei der sonst gängigen Verwendung von Verdauungsenzymen bleibt die Gewebestruktur der Zellen dabei erhalten. Nicht nur bei der Wahl des Werkstoffs, auch bei der Anlage des Gefäßsystems bewiesen die japanischen Forscher erheblichen Einfallsreichtum. Unter die Haut der für die Transplantation vorgesehenen Mäuse pflanzten sie zunächst mehrere den Gefäßwachstumsfaktor bFGF freisetzende Netze.
Es gilt noch Lücken zu schließen
Rund zehn Tage später, als in die Gewebetasche bereits ein dichtes Netz neuer Blutbahnen eingewachsen war, entfernten sie die Netze wieder und setzten an deren Stelle das frisch gezüchtete Lebergewebe ein. Den Ort der Implantation hatten sie bewusst an einer chirurgisch leicht erreichbaren und zugleich wenig belastenden Stelle gewählt. Denn die herkömmlichen Techniken des Leberersatzes, bei denen man die gezüchteten Zellen in die Leber, die Niere oder ins Blut appliziert, bergen erhebliche gesundheitliche Risiken. Wie die Forscher berichten, blieb das neue Lebergewebe bis zum Ende der Versuchszeit und damit über 200 Tage lang funktionsfähig. Ob es seine Aktivität auch noch länger beibehält, lässt sich noch nicht beantworten. Aufgrund seiner begrenzten Größe und der - im Vergleich zur natürlichen Leber - geringen Durchblutung konnte das Leberersatzgewebe das natürliche Stoffwechselorgan zwar nur äußerst begrenzt unterstützen. Auch fehlten ihm die Gallenwege und damit die Verbindung zum Darm.
Zu hoffen bleibt jedoch, dass sich die noch bestehenden Lücken durch eine weitere Ausreifung des Verfahrens schließen lassen. Auch bei der Entwicklung von menschlichen Lebermodellen konnten in jüngster Zeit merkliche Fortschritte erzielt werden. So haben Forscher um Heike Mertsching, Kirstin Linke und Johanna Schanz vom Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik in Stuttgart kürzlich einen einschlägigen Bioreaktor vorgestellt, mit dem man unter anderem die Stoffwechselwege neuer Arzneimittel und Werkstoffe genauer unter die Lupe nehmen kann. Das Grundgerüst des neuartigen Systems besteht aus einem Dünndarmstück des Schweins, das über zwei große Blutgefäße - eine Schlagader und eine Vene - das Anschließen einer Kreislaufpumpe ermöglicht.
Neue Erkenntnisse und weniger Tierversuche
Nach einem Bad in zellauflösenden Chemikalien verbleiben von dem Tiergewebe nur noch die eiweißhaltigen Stützstrukturen des Darmrohrs und der die Darmwand durchziehenden kleinen und großen Blutgefäße. Anhand der Kreislaufpumpe durchspülen die Wissenschaftler die entblößten Gefäßröhren dann mit einer Nährlösung, die sie zuvor mit Endothelzellen - eine auch natürlicherweise die Innenseite der Blutbahnen auskleidende Gewebeschicht - angereichert haben. Sobald das Gefäßsystem mit Endothelzellen bedeckt ist, bepacken sie das Innere des Darmrohrs mit Leberzellen des Menschen. Das dichte Gefäßnetz und der enge Kontakt zu den Endothelzellen scheinen eine Voraussetzung dafür zu sein, dass die Leberzellen anwachsen und ihre natürliche Funktion wahrnehmen. Um dem Lebergewebe ein möglichst naturgetreues Umfeld zu gewähren, passen die Wissenschaftler die Fließgeschwindigkeit, das Volumen und den Druck im Kreislaufsystem computertechnisch den Verhältnissen im menschlichen Körper an.
Nach Angaben von Frau Mertsching lassen sich mit dem Lebermodell etliche arbeitsmedizinische und pharmakologische Forschungsthemen angehen. Beispielsweise könne man damit untersuchen, ob neue Medikamente und Werkstoffe giftige Abbauprodukte hinterlassen oder auch, ob Tumormittel von der Leber inaktiviert werden und daher ihre Wirkung verlieren. Von enormem Nutzen seien solche Bioreaktoren außerdem, wenn es gelte, das Schicksal von in die Leber applizierten Stammzellen zu verfolgen. Denn bislang weiß man noch nicht, was eine solche Frischzellenkur im Körper genau bewirkt. Darüber hinaus besitzen die Organmodelle den Vorteil, Tierversuche teilweise ersetzen zu können. Solche Studien eigenen sich ohnehin nicht für alle wissenschaftlichen Fragestellungen gleichermaßen, zumal sich der Stoffwechsel von Tieren in mancher Hinsicht erheblich von jenem des Menschen unterscheidet.
