Blutverdünner Endlich mal kein Rattengift

Schon in aller Herrgottsfrüh sitzt Ed Carlson an einem Samstagmorgen im Februar 1933 hinter dem Steuer seines Trucks. Im Schneesturm fährt er frierend in die dreihundert Kilometer entfernte Hauptstadt Madison. Von den Gelehrten der dortigen University of Wisconsin erhofft sich der Farmer einen Ratschlag, wie er seine verblutenden Kühe retten kann.

Unsicher klopft Carlson an die Tür des Instituts für Biochemie. Seine drei Beweismittel sind ein verendetes Kalb, eine Milchkanne voller Blut und jede Menge Klee. Die schleppt er - zum Glück für die medizinische Forschung, wie sich zeigen sollte - nicht in die renommierte landwirtschaftliche Abteilung, die am Wochenende verwaist ist, sondern in das Labor nebenan, in dem der Biochemiker Karl Paul Link auch am Samstag forscht.

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Was es mit dieser verfluchten "Süßklee-Krankheit" auf sich habe, will der Farmer wissen. Zufällig hat Link kurz zuvor an einem einschlägigen Seminar teilgenommen. So weiß er immerhin, dass in zu feuchtem Heu ein süßlich riechender, bitter schmeckender Stoff entsteht, der das Blut verdünnt. Carlson kann das bestätigen, sogar seinem Zuchtbullen tropft inzwischen Blut aus der Nase. Link rät dem Mann, künftig nur noch trockenes Heu zu verfüttern. Doch woher nehmen, wenn nicht stehlen, in diesem kalten Winter der großen wirtschaftlichen Depression? Enttäuscht fährt Farmer Carlson zu seinen sterbenden Rindern zurück.

Synthetische Wirkstoffe

Im Labor aber ist der Ehrgeiz der Forscher geweckt. Ein schwäbelnder Mitarbeiter taucht seine Hände in die Milchkanne, in der das Blut keine Anzeichen von Verklumpung zeigt: "Der's no clot in dat blood. Verfluchtes Blut". Das vollständige Fehlen einer Gerinnungsreaktion ist der Schlüsselbefund, der den Wissenschaftlern den Weg weist. Sechs Jahre verbringt Link damit, die rätselhafte Substanz zu isolieren, die dafür verantwortlich ist. Als er sie endlich in den Händen hält, tauft er sie "Dicumarol". Das Blut von Kaninchen zum Beispiel lässt sich damit nach Belieben verdünnen.

Noch besser klappt die Gerinnungshemmung, als es gelingt, verwandte Wirkstoffe auf synthetischem Wege herzustellen. Ein patentierter Stoff mit der Nummer 42 wird schon bald unter dem Handelsnamen "Warfarin" als Rattengift auf den Markt gebracht. Aufgrund seiner verzögerten Wirkung verbluten die lästigen Nager erst, wenn sie den Köder bereits gefressen haben und in ihre Rattenlöcher zurückgekehrt sind. Dann entdeckt man, dass Vitamin K einer zu starken Gerinnungshemmung entgegenwirkt. Man kann die beiden Effekte also gegeneinander ausbalancieren. Warfarin kann nun auch an menschlichen Patienten erprobt werden. Mit erstaunlichen Ergebnissen: 1955 erhält sogar der damalige amerikanische Präsident Dwight Eisenhower nach einem schweren Herzinfarkt das neue Medikament als Blutverdünner verabreicht.

In Europa setzt sich zum ausgesprochenen Ärger von Karl Paul Link das verwandte "Marcumar" als Mittel der Wahl durch. Sowohl Warfarin wie Marcumar senken seither das Risiko für schwere Hirninfarkte und Embolien bei Risikopatienten. Außerdem wird in solchen Fällen noch der Klassiker Aspirin verschrieben, der allerdings weit weniger wirksam ist, weil er nicht direkt in die biochemische Kaskade der Blutgerinnung eingreift, sondern auf andere Weise die Blutplättchen deaktiviert.

Selektionsdruck Richtung Blutgerinnung

Eine schwer zu kontrollierende Nebenwirkung der Blutverdünner aber bleibt von Anfang an ein Problem, nämlich ihre Tendenz, unerwünschte Blutungen auszulösen, vor allem im Schädel. Bis heute müssen Ärzte bei jedem Patienten eine schwierige Abwägung treffen zwischen dem zu vermeidenden Risiko eines Hirninfarkts und der alternativ drohenden Gefahr einer Hirnblutung.

Das hat mit der Entwicklungsgeschichte des Menschen zu tun. In seiner Frühzeit waren Gefäßerkrankungen, nach allem, was man weiß, selten. Die Altvorderen lebten dafür einfach nicht lange genug. Die Evolution hat den menschlichen Organismus vielmehr darauf getrimmt, nach Unfällen und Verletzungen die entstandenen Wunden möglichst rasch zu verschließen. Dieser Selektionsdruck hat eine schnelle und effektive Blutgerinnung gefördert und damit eine natürliche Neigung zur Thrombenbildung. Gerinnsel zu bilden, das hat der Mensch also buchstäblich im Blut.

Das stets wachsame System der Gerinnung allerdings richtet, je länger wir leben, desto mehr Schäden an den engen Gefäßwänden an. Das führt schon mal am falschen Ort zu fehlgeleiteten Wundheilungen, die sich zu schwelenden Entzündungsherden in den Adern auswachsen können. Das Gerinnungssystem schlägt gewissermaßen zu häufig Alarm, um jede Art von Blutverlust zu vermeiden. Verdächtige Gefäßwände werden attackiert und damit Gerinnsel losgelöst, die anschließend lebenswichtige Blutgefäße verstopfen können. Am Ende der körpereigenen Reaktionskette stehen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die häufigste Todesursache überhaupt.

Ältere Patienten mit höherem Risiko

Gegen diese Gerinnungsrisiken werden nun schon seit Jahrzehnten Marcumar oder Warfarin aufgefahren. Den Haken einer Dauertherapie hatte freilich schon der Entdecker Link erkannt. Der Biochemiker beschrieb vor sechzig Jahren minutiös, wie individuell und von Mal zu Mal verschieden seine Versuchskaninchen auf den Blutverdünner reagierten. Für eine verlässliche Wirkung muss man Marcumar bis heute gewissenhaft einstellen. Das Medikament sei deshalb bei Ärzten und Patienten mit Vorhofflimmern eines der "am meisten verhassten, aber eben nachweislich auch wirksamen Medikamente", sagt heute Stefan Hohnloser vom Zentrum für Innere Medizin am Universitätsklinikum Frankfurt.

Den Kardiologen wundert es nicht, dass in Deutschland damit nur jeder zweite aller Patienten behandelt werde, denen nach den aktuellen Leitlinien eine Blutgerinnungstherapie empfohlen wird. Die einen werden nicht behandelt, weil die Betroffenen das nicht wollen. Bei den anderen hält der Arzt die Behandlung für zu riskant. Ältere Patienten zum Beispiel könnten stürzen und verbluten, auch erreichen sie seltener stabile Gerinnungswerte. Ein weiteres Dilemma: Bei Marcumar hängt die schützende Wirkung nicht allein vom Willen des Patienten ab, sondern auch von seinen Ernährungsgewohnheiten, seinem Gewicht und Wechselwirkungen mit vielen weiteren Medikamenten. Bei manchen Patienten schwankt die Blutungsneigung von Monat zu Monat, selbst wenn das Blut regelmäßig kontrolliert wird.

Trotz aller Risiken profitieren viele Kandidaten von der Behandlung, wenn ihr Risiko für Infarkte und Thrombosen extrem erhöht ist. Immerhin ein bis zwei Prozent aller Menschen in Deutschland leiden an Vorhofflimmern. Bei Menschen über achtzig schlagen die Herzkammern bei jedem Zehnten nicht mehr rhythmisch im Takt. Weil dabei die Pumpleistung des Herzens leidet, fließt das Blut zeitweise langsamer. Stockendes Blut wiederum erhöht die Neigung einer Gerinnselbildung, ständig droht ein Infarkt.

Ein neuer Wirkstoff

Seit Jahrzehnten unternimmt die Pharmaforschung deshalb immer wieder Anläufe, um die heikle Therapie mit Marcumar oder Warfarin sicherer zu machen. Bisher vergeblich. Nun aber nähert sich die deutsche Firma Boehringer Ingelheim dem ambitionierten Ziel. Ihr Wirkstoff "Dabigatran" wird wohl der erste neue Blutverdünner sein, der für eine Dauertherapie bei Patienten mit Vorhofflimmern zugelassen wird.

"Das wäre der größte Erfolg in der Schlaganfall-Prävention seit zehn Jahren", sagt Hans-Christoph Diener, Neurologe am Universitätsklinikum Essen. Seine Zuversicht basiert auf einer weltweit durchgeführten Studie an mehr als 18 000 Risikopatienten, die im Durchschnitt zwei Jahre lang entweder mit Dabigatran oder mit dem Oldtimer Warfarin behandelt wurden.

Diener selbst gehörte einer unabhängigen Kommission an, welche die Anzahl der Schlaganfälle in den beiden Studiengruppen bewertete, ohne zu wissen, welches Medikament der jeweilige Patient erhalten hatte. Im direkten Vergleich erwies sich die höhere der beiden getesteten Dosierungen von Dabigatran als signifikant überlegen; sie senkte das Risiko für Hirninfarkte und arterielle Embolien insgesamt deutlich. Vor allem in puncto Sicherheit überzeugte das neue Medikament die Experten. Unter Einnahme von Dabigatran traten nur bei 134 Patienten schwere Hirnblutungen und Embolien auf, in der Gruppe mit Warfarin waren es dagegen 202. Auch die Zahl der besonders gefürchteten, durch Blutungen in den Schädel ausgelösten und häufig fatalen Schlaganfälle sank von 45 auf zwölf. Eine so deutliche Risikoreduktion bei der schwersten aller denkbaren Komplikationen sei von "hoher Relevanz", kommentiert Diener diesen entscheidenden Befund.

Was das für den klinischen Alltag bedeutet, lässt sich allerdings noch nicht abschließend sagen. Bisher betrug die Therapiedauer nicht mehr als zwei Jahre - zu kurz, um alle selten auftretenden Nebenwirkungen beobachten zu können. Auch bekamen Patienten bei Einnahme der neuen Arznei doppelt so häufig Sodbrennen, erlitten mehr leichte Blutungen und auch häufiger einen Herzinfarkt. In der Gesamtbilanz aber sank die Sterblichkeit pro Therapiejahr von 4,13 auf 3,64 Prozent, ein statistisch signifikanter Wert.

Ein Gerinnungshemmer im Test

Das wäre für Patienten tatsächlich ein "relevanter Zusatznutzen", wie ihn das Arzneimittelgesetz fordert. Wenn sich dieser denn im Alltag bestätigt. Doch angesichts der erstaunlich robusten Ergebnisse herrscht nun nicht nur bei den Medizinwissenschaftlern Aufbruchstimmung. Börsenanalysten schätzen den potentiellen Markt der neuen Blutverdünner immerhin auf 10 bis 15 Milliarden Dollar pro Jahr.

In den Startlöchern steht dabei neben Boehringer Ingelheim auch Bayer-Schering Pharma. Das Unternehmen testet seinen neuen Gerinnungshemmer "Rivaroxaban" derzeit weltweit an mehr als 65 000 Patienten. Das Unternehmen strebt im kommenden Jahr ebenfalls eine Zulassung an. Nach Entwicklungskosten von mehr als zwei Milliarden Euro hofft man auf eine sehr baldige Empfehlung für Patienten mit Vorhofflimmern, prüft Rivaroxaban aber auch schon in der Nachsorge von Patienten mit akuten Herzinfarkten.

Erste Ergebnisse einer entsprechenden Studie wurden im November auf dem Kongress der American Heart Association vorgestellt. Rivaroxaban soll sich demnach bei der Verhinderung von Schlaganfällen und Embolien als mindestens ebenso wirksam erwiesen haben wie das herkömmliche Warfarin. Schwere Hirnblutungen, Organblutungen und vor allem Herzinfarkte traten dagegen im Vergleich zur etablierten Schlaganfall-Prophylaxe signifikant seltener auf. Marcumar sei zwar immer noch eine starke Waffe im Kampf gegen den Schlaganfall, aber manchmal ginge sie eben "leider auch nach hinten los", sagt Werner Hacke, Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Heidelberg.

Hacke, der in leitender Funktion an der Bayer-Schering-Studie beteiligt war, will zumindest Risikopatienten mit Vorhofflimmern künftig auf eines der beiden neuen Arzneimittel einstellen, sobald diese in Deutschland verfügbar werden. Nur solche Patienten, die mit Marcumar schon lange sehr gut klarkommen, sollen dann weiter bei ihrer gewohnten Therapie bleiben.

Preisfragen

Wie werden die Betroffenen auf das neue Angebot reagieren? Ärzte jedenfalls stehen erstmals vor der Qual der Wahl. Das sei eben der "erhebliche Fortschritt" der neuen Generation von Gerinnungshemmern, findet Stefan Hohnloser. Schon jetzt mahnt er seine Kollegen, die Patienten bei einer eventuellen Umstellung ausführlich darüber aufzuklären, dass sie ihren Gerinnungsstatus künftig nicht mehr wie gewohnt kontrollieren müssten. Denn genau darin steckt auch das Risiko, dass sie ihre tägliche Tablette irgendwann vergessen. Es sei zwar noch kein Drama, wenn ein Patient einmal eine Tabletteneinnahme verpasse. Doch schon beim zweiten Mal verschwände die Wirkung der neuen Medikamente auf der Stelle. Zumindest in diesem einen Punkt war Marcumar gnädiger mit der Vergesslichkeit der Menschen, die ja bekanntlich im Alter zunimmt.

Es gibt also noch viele ungeklärte Fragen. Doch zunächst dürfte wohl vor allem der Preis der neuen Blutverdünner die Gemüter erhitzen. Der sei mit 7,80 Euro pro Tag für die Verschreibung von Dabigatran in der Kurzzeitindikation bei Hüftoperationen "unverschämt hoch", findet Walter Thimme, Mitherausgeber des pharmakritischen Arzneimittelbriefs. Marcumar sei nämlich schon für 60 Cent pro Tag zu haben. Zwar begrüßt der gelernte Kardiologe die neue Alternative durchaus, da sie in der Praxis viel leichter anzuwenden sei. Ärzten rät er dennoch zur Vorsicht. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen lasse sich unter Alltagsbedingungen noch nicht überblicken.

Zumindest der Preis von Dabigatran, heißt es inzwischen in Fachkreisen, könne sich mit der neuen Zulassung womöglich nach unten bewegen. Die Rede ist von Kosten, die nur noch rund viermal und nicht zehnmal höher liegen sollen als eine Tagesdosis des Marcumar. Ist das vielleicht schon eine erste Reaktion des Herstellers auf ansonsten drohende Preisverhandlungen mit den Krankenkassen? "Wenn die neuen Medikamente kein Preisschild tragen würden", prophezeit der Neurologe Hacke, dann würde Marcumar in Zukunft wohl "praktisch obsolet".

Wie auch immer: Pharmazeutischer Fortschritt ist und bleibt eine Schnecke. Der unglückliche Farmer Ed Carlson jedenfalls konnte seinerzeit nicht einmal davon träumen, dass seine winterliche Autofahrt letztlich den Grundstein legen würde für eine Therapie, die sechzig Jahre nach ihrer Einführung noch immer einen würdigen Nachfolger sucht.