29.09.2008 · Deutsche Wissenschaftler haben ein Enzym entdeckt, dass für die Produktion jener Proteine verantwortlich ist, die bei der Alzheimer-Krankheit Verklumpungen im Gehirn hervorrufen. In Mäuserversuchen führte die Blockade des Enzyms zur deutlichen Verminderung dieser schädlichen Ablagerungen.
Von Barbara Hobom
© Foto Johannes Pantel, Uniklinik Frankfurt, mit freundlicher Genehmigung von J. Schröder und Mitarbeitern
Zellverlust im Hirn: Schäden bei Alzheimer-Demenz
Dass im Gehirn von Patienten mit der Alzheimer-Krankheit massenhaft Proteine verklumpen, beruht ursächlich möglicherweise auf der Wirkung einer bislang unterschätzten Variante des Amyloidproteins. Diese ungewöhnliche Variante wurde bereits Anfang der neunziger Jahres des vergangenen Jahrhunderts von japanischen Forschern entdeckt. Sie fand zunächst jedoch wenig Beachtung. Neuen Untersuchungen zufolge scheint sie jedoch als Kristallisationspunkt zu wirken, der das Verklumpen der Amyloidproteine im Gehirn ins Rollen bringt. Diese Erkenntnis dürfte der Entwicklung von Therapien eine völlig neue Richtung geben.
Die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Amyloidablagerungen bestehen aus unterschiedlich langen Fragmenten eines größeren Membranproteins, des A-beta-Proteins. Die neue Variante ist an ihrem vorderen Ende um zwei Aminosäuren verkürzt, und aus der letzten Aminosäure in der Kette, Glutamat, ist zudem ein ringförmiges Glutamin geworden. Diese Form des A-beta-Proteins ist stabiler als das normale Fragment, es verklumpt leichter und ist für Nervenzellen besonders giftig. Zudem vermag sie auch die normalen A-beta-Proteine in die Aggregate mit einzubeziehen.
Ein Enzym als Auslöser
Zunächst war rätselhaft geblieben, wie die Variante im Gehirn der Kranken entsteht, denn spontan bildet sich nur höchst selten diese Ringform. Forscher um Hans-Ulrich Demuth von der Firma Probiodrug in Halle haben jedoch vor kurzem im Gehirn ein Enzym entdeckt, eine Glutamin-Zyklase, die den Reaktionsschritt vorantreibt. Wie die Wissenschaftler gemeinsam mit Kollegen aus Leipzig, Graz, München und Magdeburg diese Woche online in der Zeitschrift „Nature Medicine“ berichten, fanden sie im Gehirn von Alzheimer-Patienten sehr viel mehr von diesem Enzym als bei alten Menschen mit anderen Demenzen. Entsprechend wurden in den Gehirnen der Kranken auch große Mengen der zunächst übersehenen A-beta-Variante gefunden.
Das warf die spannende Frage auf, ob sich die Bildung der gefährlichen Ablagerungen verhindern ließe, wenn man die verantwortliche Glutamat-Zyklase hemmt. Die Forscher behandelten Mäuse, die wegen der Übertragung bestimmter menschlicher Gene eine der Alzheimer ähnlichen Erkrankung entwickelten, mit einem entsprechenden Enzym-Inhibitor (PBD150). So gelang es ihnen, dosisabhängig die Neu-Entstehung der gefährlichen Variante maximal bis auf die Hälfte zu verringern. Die Gesamtmenge an Amyloidprotein ließ sich sogar auf bis zu 75 Prozent drosseln. Interessanterweise konnte man mit dem Inhibitor indessen nur die Neubildung von Aggregaten verhindern, einmal entstandene Proteinablagerungen blieben erhalten.
Suche nach Hemmstoffen beim Menschen
Dies spricht nach Ansicht der Forscher dafür, dass in der Tat die Variante mit dem zyklisierten Glutaminrest die Verklumpung anstößt und durch Einbeziehen normaler A-beta-Fragmente einen Schneeballeffekt auslöst. Mäuse, die mit dem Inhibitor behandelt wurden, zeigten eine bessere Gedächtnisleistung als unbehandelte Tiere und lernten zudem leichter. Die Forscher suchen nun nach Zyklase-Hemmstoffen, die die Bluthirnschranke des Menschen leicht passieren, um mit einem solchen Enzym-Inhibitor zu prüfen, ob damit das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit auch beim Menschen aufzuhalten ist.
