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Das Streitgespräch: Alzheimer : Heilung - wie nah ist man wirklich dran?

Schrumpfendes Hirn: Normales Gehirn eines 70jährigen (rechts) und eines gleichaltrigen Alzheimer-Patienten. Bild: David M. Holtzman of the Washington University

Ein Durchbruch im Kampf gegen die Alzheimer-Krankheit - oder wieder eine Hoffnung, die enttäuscht wird? Immer öfter heißt es: Schon das zugrundeliegende Modell ist fragwürdig. Ein Streitgespräch aus aktuellem Anlass.

          • Washington DC, vor knapp einer Woche: Erfolgsmeldungen auf dem größten Alzheimer-Kongress. Erstmals wollen Pharmaforscher gezeigt haben, dass spezielle Antikörper den Verlust des Gedächtnisses  aufhalten können. Doch Zweifel bleiben. Wir haben uns mit dem deutschen Alzheimerforscher Konrad Beyreuther und einem seiner Kritiker, dem amerikanischen Biologen und Mathematiker Lloyd Demetrius, in den Räumen des Heidelberger Netzwerks Alternsforschung getroffen.    
          Joachim Müller-Jung

          Redakteur im Feuilleton, zuständig für das Ressort „Natur und Wissenschaft“.

          Herr Beyreuther, die Suche nach einer Alzheimer-Therapie war bisher so frustrierend, dass man sich über den neuen Optimismus regelrecht wundert. Was ist anders?

          Beyreuther: In der Vergangenheit gab es tatsächlich nur Negatives zu berichten. Wir konnten das Fortschreiten der Krankheit einfach nicht aufhalten. Jetzt haben wir den ersten Nachweis, dass wir mit bestimmten Antikörpern etwas erreichen können. Der Unterschied zu früher ist: Die Patienten waren diesmal echte Patienten. Sie wurden mit Biomarkern in der Hirnflüssigkeit, Amyloid und Tau, und bildgebenden Verfahren ermittelt. Mit Kernspin kann man die Dicke des Hippocampus ermitteln, die ist bei Alzheimer-Patienten typischerweise deutlich verringert. Und noch aussagekräftiger sind Hirnbilder mit dem Amyloid-PET. Dabei wird das Amyloid mit radioaktiven Substanzen markiert, es ist deshalb in Deutschland zur Anwendung an gesunden Menschen verboten.

          Demetrius: Wie meinen Sie das, inwiefern waren die Patienten in früheren Studien keine echten Patienten?

          Prof. Lloyd Demetrius (l.) und Prof. Konrad Beyreuther im Arbeitszimmer Beyreuthers.

          Beyreuther: Schätzungsweise die Hälfte der Patienten waren keine Alzheimer-Patienten, es war eine Mischung von Kranken, die an unterschiedlichen neurodegenerativen Erkrankungen litten. Eine Demenz wird von vielen unterschiedlichen Leiden ausgelöst.

          Demetrius: Wie definieren Sie dann Alzheimer-Patienten?

          Beyreuther: Es gibt zwei Definitionen, eine vom amerikanischen Nationalen Institut für Alternsforschung des Nationalen Instituts für Gesundheit NIA/NIH und eine andere von einem internationalen Alzheimer-Konsortium (IWR). Letztere enthält eine Veränderung des episodischen Gedächtnisses, einem Teil des Langzeitgedächtnisses, plus einen Biomarker. Für das NIA/NIH genügen zwei Biomarker. Das reicht mir nicht. Der Mensch muss Symptome einer Demenz zeigen, um als krank zu gelten.

          Zurück zu den jüngsten Therapieerfolgen: Werden sie von der Alzheimerforschung nicht deshalb so gefeiert, weil sie nun etwas sicherer sein kann, dass die Amyloidablagerungen tatsächlich die Krankheitsursache sind und man nicht Jahre lang womöglich auf das falsche Pferd gesetzt hat?

          Beyreuther: Der Antikörper Solanezumab ist gegen lösliches Amyloid gerichtet. Und zum ersten Mal hat man Patienten im ersten Stadium, Menschen mit leichten Symptomen, die normalerweise diagnostiziert wird, behandelt. Leicht bedeutet hier, dass schon 60 Prozent der Nervenzellen in Teilen des Hippocampus zerstört sind. Diese Menschen haben die Pathologie, aber sie sind nicht schwer krank. Sie haben leichte Probleme mit dem Kurzzeitgedächtnis, das sie im täglichen Leben etwas beeinträchtigt, aber es ist keine schwere Demenz. Bei mittelschweren Formen sind dann schon 90 Prozent verloren. Wichtig ist aber: Die über Jahrzehnte angesammelten und kaum angreifbaren Amyloidablagerungen waren gar nicht das Ziel, sondern die löslichen und toxischen Amyloid-Vorläufer der Plaques, die sogenannten Amyloidbeta- oder Abeta-Oligomeren. Auch die beiden anderen Antikörper, die noch in der klinischen Prüfung sind, zielen auf dieses gelöste Abeta. Eli Lilly hat nun, nachdem man sich allein auf Patienten im diesem Frühstadium konzentriert hat, gezeigt, dass der Antikörper den kognitiven Abbau um gut 30 Prozent verringert. Patienten, die anfangs Placebo erhalten hatten und in der „Spätstarter-Gruppe“ (delayed-onset participants) anschließend mit dem Antikörper behandelt wurden, zeigten die selben Verbesserungen. Nur eben verzögert und die „Erststarter-Gruppe“ (early-start participants) konnten sie nicht mehr einholen. Der Antikörper tut also das Richtige. Bei den beiden anderen Antikörpern gegen Abeta von Biogen und Roche hat sich zudem gezeigt, dass man weniger Amyloid Plaques oder Tau-Protein im Blut und Hirnparenchym findet. Tau ist ein charakteristisches Abbauprodukt toter Hirnzellen.

          Ist das Beweis genug, um von einem Durchbruch zu sprechen?

          Beyreuther: Es ist schon ein Durchbruch. Die Studien laufen weiter, Eli Lilly plant eine vierte Therapiestudie, allerdings nicht bei uns, lediglich in den Vereinigten Staaten und Australien, weil in Deutschland die PET-Diagnostik wegen der verwendeten radioaktiven Moleküle nicht an gesunden Probanden verwendet werden darf. Die bisherigen Daten sind auf jeden Fall ein ‚Proof-of-Principle’, ein Beweis, dass Amyloid der molekulare Verursacher der Alzheimer-Krankheit ist. Was wir noch nicht wissen, warum das Abeta so giftig ist. Meine Hypothese ist, dass es sich um eine Protein-Toxizität handelt, um eine Fehlfaltung von Proteinen, die dazu führt, dass Abeta Fibrillen bildet und die Faltung vonRezeptoren auf der Oberfläche von Nervenzellen zerstörerisch verändert.

          Über eine Immunfärbung beta sichtbar gemachter amyloider Plaque (rot). Den Plaque umgeben aktivierte Mikrogliazellen (grün und blau).

          Herr Demetrius, bezweifeln Sie noch, dass Amyloid der richtige Gegner ist?

          Demetrius: Der Punkt ist: Es gibt keine sehr starke Korrelation zwischen der Konzentration von Amyloid oder Tau und der Schwere der Krankheit. Auf der anderen Seite gibt es viele Menschen mit erstaunlich großen Mengen an Amyloid im Gehirn, die keinerlei Anzeichen einer Demenz zeigen, und solche, die kein oder wenig Amyloidablagerungen haben und deutliche Anzeichen einer Alzheimer-Erkrankung aufweisen. Und dann sind da eben solche mit hohen Amyloidmengen und deutlichen Demenzsymptomen. Das ist aber nur eine von drei Gruppen. Wenn man nun die Effektivität des Medikaments testet, sollte man zuerst genau fragen, bei wem man Abeta entfernt – wen man eigentlich therapiert. Wenn man sich nur auf die dritte Gruppe konzentriert, in der die Korrelation besteht, hat man eine klare Auswahl getroffen und damit noch keinen echten Proof-of-Concept, dass Amyloid die primäre Krankheitsursache ist. Gibt es die Korrelation bei 95 Prozent der Patienten, reicht das. Ist die Gruppe, in der Amyloid klar mit dem Krankheitsverlauf korreliert, sehr viel kleiner, ist das ein fragwürdiger Beweis. Eine frühere Studie an einigen hundert verstorbenen Nonnen, deren Gehirne starke Amyloidablagerungen aufwiesen, die zuletzt dennoch in Kognitionstests keinerlei Alzheimersymptome aufwiesen, sprechen doch eine klare Sprache. Wenn man es historisch betrachtet, hat man dreißig Jahre lang vergeblich versucht zu zeigen, dass das Amyloid-Modell zutrifft.

          Aber zeigen die neuen Ergebnisse nicht in eine andere Richtung, jetzt, wo man die Patienten im richtigen, noch behandelbaren Stadium ins Visier genommen hat?

          Demetrius: Vergangenes Jahr noch hat einer der Pioniere der Amyloid-Hypothese im „New England Journal of Medicine“ ernsthaft infrage gestellt, ob man in der Alzheimerforschung auf dem richtigen Weg ist.

          Beyreuther: Nun mal langsam. Man muss das schon korrekt interpretieren, und was gestern galt, muss heute nicht mehr wahr sein. Entscheidend ist doch, wenn man bei Alzheimer feststellen will, wie viele Nervenzellen und damit Synapsen bereits zerstört worden sind. Demenz ist nun mal der Verlust erworbenen Wissens, also Untergang von Nervenzellen und Synapsen. Das Zählen der Amyloid-Plaques bringt da in der Tat nichts. Die Nonnenstudie zeigt doch eher, dass es auf die kognitiven Reserven ankommt.

          Demetrius: Eine Amyloidtherapie gegen Alzheimer ist doch nur sinnvoll, wenn Amyloid wirklich die primäre krankheitsauslösende Substanz ist. Und dazu muss die Korrelation von Amyloid und Demenz sehr stark sein, was bisher nicht bewiesen ist.

          Beyreuther: Es kommt eben nicht auf die Korrelation von Amyloid und Schweregrad der Demenz an, sondern auf die Zahl der intakten Synapsen und der Krankheit. Das Ziel der Amyloidtherapie ist es, die Zerstörung der Nervenzellen zu verhindern. Es gibt eine Analogie bei Bluthochdruck. Man gibt diesen Leuten mit hohem Cholesterinspiegel, ohne dass sie einen Herzinfarkt hatten, Arzneimittel wie Statine, um den Infarkt zu verhindern. Nicht die Plaques selbst sind das Ziel der Antikörper, sondern der Nervenzelluntergang muss verhindert werden.

          Demetrius: Ich fürchte, die Therapie wird nur für eine kleine Gruppe wirksam sein. Natürlich ist auch eine Therapie, die bei fünf bis zehn Prozent der Patienten hilft, ein Fortschritt. Aber die Frage ist, warum wirkt sie nur bei diesen Patienten. Es ist doch unaufrichtig von einem großen Erfolg zu sprechen, wenn die Therapie nur bei fünf Prozent wirkt.

          Wie kommen Sie auf fünf Prozent?

          Demetrius: Es gibt zwei Formen der Alzheimer Erkrankung, eine familiale Form, die in einem frühen Alter ab ungefähr 40 Jahren manifest wird, und eine sogenannte sporadische Form, die in einem Alter ab ungefähr 70 Jahren zum Ausbruch kommt. Epidemiologische Studien zeigen, dass die familiale Form sehr selten ist und kaum fünf Prozent der Krankheitsfälle ausmacht. Verbreitet ist dagegen sporadische Form. - Die seltene, früh ausbrechende Alzheimer-Erkrankung nimmt den Verlauf einer akuten Krankheit. Deren wichtigstes Kennzeichen ist ein plötzlicher Ausbruch und schneller Verlauf. Tuberkulose ist ein typisches Beispiel. Bei akuten Krankheiten können wir den Auslöser meist klar identifizieren. Man findet das Tuberkulose-Bakterium und tötet es ab. Ich glaube, das Problem mit dem Amyloid-Kaskadenmodell ist, dass es lediglich für die akute Form von Alzheimer zutrifft, die familiale Form. Sie hat klare genetische Ursachen, die vererbt werden. Das vorklinische Stadium dieser Krankheit ist sehr kurz, der Beginn heftig. Wenn dagegen der Verlauf allmählich beginnt, wie bei vielen chronischen Formen von Alzheimer und Parkinson, bedeutet das, dass mehr als ausschließlich ein genetischer Faktor eine Rolle spielt.

          Sie gilt als erste Alzheimer-Patientin: Auguste Deter in der Frankfurter „Anstalt für Irre und Epileptische“ im Jahr 1902

          Welche sind diese anderen Faktoren?

          Demetrius: Die Faktoren müssen wir in den Zellen suchen. Und die besten Kandidaten dafür sind die Mitochondrien. Das sind sozusagen die Energie-Kraftwerke der Zellen. Sie haben eine hohe Mutationsrate, und wenn wir älter werden, arbeiten sie immer weniger effektiv in der Bereitstellung von Energie. Bei altersabhängigen, chronischen Krankheiten wie Alzheimer spielen nun nicht nur Gendefekte im Zellkern eine wichtige Rolle, sondern eben auch die im Alter gehäuft von Fehlregulierungen betroffenen Mitochondrien. Wenn man die Mitochondrien als zweiten Spieler mit ins Feld nimmt, lässt sich viel leichter erklären, warum diese Krankheiten mit zunehmendem Alter exponentiell steigen.

          Was bedeutet das im Hinblick auf die Therapiekonzepte?

          Demetrius: Sobald wir akzeptieren, dass Alzheimer vermutlich eine starke energetische Komponente hat, können wir auch nach einer Stoffwechseltherapie suchen. Mit einer Therapie, die auf die genetischen Komponenten zielt, können wir vielleicht Amyloid entfernen, aber wir kurieren nicht die Alzheimer-Krankheit. Die Therapieversuche bisher sind gescheitert, weil man nicht die genetisch verursachte, familiale Form vorliegen hatte, sondern die nicht-akute altersbedingte Form.

          Alzheimer ist also ein Ausdruck der Alterung von Mitochondrien?

          Demetrius: Ja, die Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle bei den Ursachen der meisten chronischen, altersbedingten Erkrankungen. Die Einsicht in die Bedeutung von Defekten in den Mitochondrien für das Entstehen solcher Krankheiten geht auf Otto Warburg zurück. Dieser betrachtete durch Alterungsprozesse ausgelöste Fehlregulierungen im Energie-Stoffwechsel als einen entscheidenden auslösenden Faktor bei bestimmten Krebs-Erkrankungen.

          Beyreuther: Ich bestreite nicht, dass Mitochondrien eine wichtige Rolle spielen bei der Alterung. Trotzdem muss man dran erinnern: Isländische Forscher haben eine Mutation gefunden im Amyloidvorläuferprotein, die es den Betroffenen ermöglicht über hundert Jahre alt zu werden und kognitiv voll auf der Höhe zu bleiben. Sie bekommen nie Alzheimer. Diese Leute produzieren nur etwa halb so viel Abeta wie normal. Wenn wir annehmen, dass diese Hundertjährigen dieselben Probleme im Mitochondrien-Stoffwechsel haben wie alle anderen, dann spricht viel dafür, dass die Amyloid-Mutation ihnen hilft. Auch bei Ratten und Mäusen gibt es eine solche Mutation im Amyloid-Genkomplex, die sich evolutionär durchgesetzt hat.

          Sie bestreiten also, dass Alzheimer etwas mit Altern zu tun hat?

          Beyreuther: Ich habe große Sympathie für die Mitochondrien-Hypothese. Ich nehme ja selbst Antioxidantien, Vitamin-E, weil ich meine Mitochondrien schützen will vor den schädlichen Radikalen. Aber ich glaube fest dran, dass Amyloid die Schädigung der Mitochondrien noch verstärkt. In Alzheimer-Patienten sehen wir ja auch sehr viele degenerierte Mitochondrien.

          Demetrius: Ich sage ja auch nicht ab, dass die Amyloid-These falsch ist. Ich bestreite nur ihre Rolle in der sporadischen, altersbedingten Form der Erkrankung.

          Beyreuther: Sie sagen aber auch, haben es jedenfalls so vorgetragen, dass die Zerstörung der Mitochondrien bei allen neurodegenerativen Krankheiten, also etwa bei Parkinson, die Ursache ist. Ich frage mich allerdings, ob Sie da nicht Henne und Ei verwechseln. Ich behaupte, Amyloid ist ein entscheidender Mitspieler bei Alzheimer, bei Parkinson ist es ein anderes Eiweiß.

          Demetrius: In der familialen, akuten Form mag Amyloid der entscheidende Faktor sein, in der sporadischen, sehr viel häufigeren Form dagegen, ist Amyloid nur eines von vielen anderen Proteinen, die eine Rolle spielen. Die Nervenzellen gehen zugrunde, weil sie wenig Energie produzieren, nicht weil sie zu viel Amyloid herstellen. Neuronen haben einen hohen Energiebedarf. Sie sterben, weil die Fähigkeit ihrer Mitochondrien, Energie zu produzieren, unter das für das optimale Funktionieren der Neuronen notwendige Minimum sinkt.

          Welche empirischen Befunde sprechen dafür?

          Demetrius: Es gibt viele Resultate, die zeigen, dass in der sporadischen Alzheimer-Form die sogenannten ‚Chaperone’, die für eine korrekte Faltung der Proteine wie Amyloid sorgen, mit zunehmendem Alter defekt sind. Die daraus resultierenden Fehlfaltungen der Proteine beeinträchtigen auch die Proteine der Mitochondrien; sie verklumpen und blockieren den Elektronentransport. Bei der familiären Form beziehungsweise der sporadischen Alzheimer handelt es sich also um zwei völlig verschiedene Krankheiten.

          Das eine ist ein genetisches, das andere ein Stoffwechselleiden?

          Demetrius: Die beiden Formen haben zwar das gleiche klinische Profil, aber unterschiedliche Ursachen. Krankheiten können sich auf gleiche Weise bemerkbar machen, und dennoch verschiedene Ursachen haben. Das wollen Molekularforscher immer noch nicht akzeptieren. Wenn das so ist, brauchen wir auch unterschiedliche Therapien.

          Konrad Beyreuther ist jetzt optimistischer denn je.

          Beyreuther: Ich sehe das anders. Mag sein, dass es unterschiedliche Gründe gibt, wenn sich bei der vererbten Form Amyloid anhäuft im Gehirn oder bei der sporadischen Form. Beim Down Syndrom haben wir eine starke Überproduktion von Amyloid, weil das Gen auf Chromosom 21 und bei Down Syndrom, der Trisomie 21, dreifach vorliegt. Die Patienten entwickeln meist schon mit fünfzig eine Alzheimer-Demenz. In der sporadischen Form spielen andere Mechanismen eine Rolle. Es ist gezeigt worden, dass das Auswaschen des Amyloids aus dem Hirngewebe gehemmt ist. Damit sammelt sich Abeta an. Diese Auswaschung ist ein komplexer Mechanismus, an dem die Astrozyten beteiligt sind. Aus Studien an Patienten mit einem künstlichen Drainagesystem der Hirnflüssigkeit wissen wir, dass diese Auswaschung in älteren Menschen beeinträchtigt ist. Wir haben es also mit einer Pseudo-Überproduktion von Abeta zu tun. Die Unterschiede zwischen sporadischer und genetischer Form sind also nicht vorhanden im Ergebnis. Es spricht alles dafür, dass die Nervenzellen zugrunde gehen, weil das Abeta giftig ist für die Nervenzellen.

          Demetrius: Die Unterscheidung zwischen genetischer und sporadischer Form geht im Grunde zurück auf Otto Warburgs vorhin erwähnte Arbeiten über Krebserkrankungen. Er hat beobachtet, dass die Glykolyse zur Energiegewinnung in den Mitochondrien bei vielen Tumorzellen hoch reguliert ist. Wenn der Mensch altert und sich Fehler anhäufen, werden die Mitochondrien immer ineffektiver darin, die Überlebensfähigkeit der Zellen abzusichern. Normalerweise gewinnen unsere Zellen ihre Energie durch oxydative Phosphorylierung. Sie haben aber noch einen alternativen Pfad zur Energieproduktion, die Glykolyse. Um die Energiedefizite auszugleichen, verlagert sich die Energiegewinnung zunehmend auf diese Methode. Eben dies ist der Warburg Effekt. Aber diese Kompensation ist eine gefährliche Strategie, da Energiegewinnung durch Glykolyse schädliche Auswirkungen hat. Als die Genforschung ins Zentrum rückte, wurde fatalerweise Warburg vergessen. Aber inzwischen ist vielen klar, dass Krebs nicht nur eine genetische, sondern auch eine Stoffwechselkrankheit ist. - In der Tat ist Warburgs Modell der Entstehung von Krebserkrankungen die zentrale Idee, die dem Mitochondrien-bezogenen Modell für Alzheimer zugrunde liegt.

          Wie ausradiert: Die Zerstörung immer größerer Teile des Gehirns führt zum großen Vergessen und am Ende sogar zum Verlust der Persönlichkeit.

          Beyreuther: Einer unserer Biomarker ist, den Verbrauch von Glukose durch die Nervenzellen zu messen. Bei Demenz gibt es da klare Verschiebungen. Das hängt für mich auch mit den Mitochondrien zusammen. Eine Nervenzelle, deren Stoffwechsel gestört ist, stirbt den programmierten Zelltod, sie geht zugrunde. Die Hirnzellen sind der wichtigste Energieverbraucher im Körper, sie allein benötigen 25 Prozent unserer täglichen Energie. Nervenzellen sind teuer, sie benötigen ständig Energiezufuhr. Und tatsächlich startet die sporadische Alzheimer-Form im Ruhezustandsnetzwerk des Gehirns („default memory network“). Dieses Netzwerk ist immer aktiv, auch wenn wir an nichts denken. Die Mitochondrien in diesem Teil des Gehirns müssen also besonders hart arbeiten. Gibt es Probleme mit der Energielieferung, beginnen das Dilemma. Das spricht also durchaus für die Mitochondrien-These. Eine These ist, dass sich in diesen Zellnetzwerken das Abeta anhäuft, weil es nicht mehr abtransportiert werden kann. So beginnt Alzheimer. Dieses Konzept bringt beide Thesen zusammen. Aber man bekommt nicht Demenz allein dadurch, dass die Mitochondrien nicht mehr genug Energie liefern. Dazu braucht es die Toxizität des Abeta.

          Demetrius: Lassen Sie uns auf Warburgs Modell der Entstehung von Krebs zurückkommen. Es ist eine epidemiologische Tatsache, dass Alzheimer-Kranke seltener Krebs bekommen und dass, wer eine höhere Wahrscheinlichkeit für Krebs hat, seltener an Alzheimer erkrankt. Ich habe mir gesagt, es muss da einen Zusammenhang geben, und wenn das Mitochondrien-bezogenen Modell für Alzheimer diesen Effekt nicht erklären könnte, wäre es vermutlich falsch. Wenn wir das Gehirn mit seinen alternden Mitochondrien betrachten, ist klar, die Nervenzellen müssen versuchen, ihre Energieverluste irgendwie zu kompensieren. Es verhält sich so, dass Nervenzellen das nicht mit der Glykolyse tun können wie Krebszellen, denn ihnen fehlt das dafür nötige Enzym. Die einzige Möglichkeit für die Nervenzellen ist deshalb, die oxydative Phosphorylierung hochzuregulieren. Die Hochregulierung dieses Pfades in den Mitochondrien aber produziert viele reaktive Stoffe, die schädlich sind. Die neurologische Literatur zeigt, dass das Hoch-Regulieren der oxydativen Phosphorylierung einer der ersten Schritte in der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit ist. Ich habe mit David Simon, einem Neurologen an der Harvard Medical School, ein mathematisches Modell dafür entwickelt und es als den inversen Warburg-Effekt bezeichnet. Er erklärt, warum Menschen, die eine genetische Disposition für Krebs haben, offenbar weniger anfällig für Alzheimer sind und umgekehrt.

          Beyreuther: Das ist eine Hypothese. Um Sie mal zu stützen: In Island hat man eine einzelne Genvariante entdeckt, das die Chance, älter als die Eltern zu werden, um 50 bis 70 Prozent erhöht. Am größten ist die Chance, richtig alt zu werden, wenn die Mutter ein hohes Alter erreicht. Und von den Müttern, beziehungsweise ihren Eizellen, bekommen wir unsere Mitochondrien. Es gibt allerdings auch viele andere Erklärungen, warum wir unterschiedlich altern: die Länge der Telomere im Erbgut, die Epigenetik. Mitochondrien sind nicht die einzige Erklärung für das Altern. Nochmal zu der isländischen APP Genvariante: Diese Menschen haben keine kognitiven Verluste, sie entwickeln auch mit hundert Jahren keinen Alzheimer. Die Mitochondrien-Hypothese ist zu einfach. Wenn wir die Nonnen heute nochmal untersuchen könnten, würden wir feststellen, dass viele von ihnen mit Amyloidablagerungen tatsächlich kognitive Einbußen hatten. Die diagnostischen Instrumente damals waren einfach nicht gut genug, um das festzustellen. Viele der Nonnen hatten offensichtlich schon früh durch ihre intensive intellektuelle Beschäftigung eine große kognitive Reserve aufgebaut. Wir haben diese Reserven lange unterschätzt. Sie hängt von der Dichte der Synapsen im Gehirn ab, nicht von den Amyloidablagerungen. Wir haben heute ausgefeilte kognitive Tests zur Verfügung, die zeigen, dass die ersten Anzeichen der Amyloidablagerungen bei manchen sporadischen Alzheimer-Erkrankungen schon im Alter von vierzig nachweisbar sind und allmählich fortschreiten. Anfang und Verlauf der Krankheit hängen in der Tat von vielen Faktoren ab. Selbst bei eineiigen Zwillingen kann Alzheimer im Abstand von zwanzig Jahren beginnen.

          Gute Betreuung im Alter ist kostbar.

          Ist diese Heterogenität auch der Grund, warum der Therapieeffekt selbst bei den selektierten Patienten noch so gering ist?

          Beyreuther: Dreißig Prozent Verlangsamung ist in der Tat noch nicht so viel. Das Problem ist, dass man selbst die Patienten in der Frühphase zu spät entdeckt. Sie haben schon viele Synapsen verloren. Die Krankheit entwickelt sich auch bei den Behandelten leider weiter, wenn auch langsamer. Wir können den Zerfall bisher nicht aufhalten. Die Hoffnung ist, früher zu beginnen.

          Bei den hohen Dosen von 400 Milligramm Antikörper im Monat wäre das allerdings eine sehr teure Prävention.

          Beyreuther: Die Behandlung würde etwa 20.000 Euro im Jahr kosten.

          Zur Vorbeugung könnte man das Medikament also kaum einsetzen.

          Beyreuther: Das würde niemand bezahlen. Es würde sich aber auch kaum lohnen. Die Hälfte der MCI-Probanden mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen entwickelt keine Alzheimer-Demenz.

          Herr Demetrius, gibt es in ihrem Mitochondrien-Modell überhaupt die Option für eine Prävention, wenn alle Menschen unter den alternden Mitochondrien leiden?

          Demetrius: Die gibt es sehr wohl.

          Beyreuther: Ich hätte da einen Vorschag: Nehmen wir Diabetes-Patienten. Sie haben ein erhöhtes Alzheimer-Risiko und Diabetes hat etwas mit der Schädigung der Mitochondrien zu tun. Es gibt ein Medikament namens Pioglitazon, von dem soeben in einer Veröffentlichung von einer deutschen Gruppe um Michael T. Heneka gezeigt worden ist, dass die langjährige Einnahme offenbar vor Alzheimer schützen kann. Es schützt die Mitochondrien. Das Mittel war eines der am meisten verschriebenen Arzneien, ist aber leider vom Markt genommen worden, weil es hieß, das Mittel löse Blasenkrebs aus. Der japanische Hersteller hatte Sorge, dass sie deswegen in den Vereinigten Staaten verklagt werden könnte. Der Wirkstoff stimuliert allerdings auch Insulin-abbauende Enzyme, die ebenfalls Amyloidbeta abbauen. Hier sind wir also wieder beide auf dem gleichen Zug.

          Offenbar führen viele Wege zur Alzheimerkrankheit.

          Beyreuther: Ja, wenn Sie richtig alt werden, müssen Sie offenbar ein Supermensch sein, um nicht Alzheimer zu bekommen. Das ist leider nur ein Promille der Bevölkerung.

          Demetrius: In unserem Modell unterscheiden wir gesundes und pathologisches Altern. Wer gesund altert, hat zwar auch geschädigte Mitochondrien, aber es gibt eine Art Gleichgewicht mit den intakten Mitochondrien. Diese Menschen verlegen vielleicht mal ihre Schlüssel, sie können nicht mehr so effektiv rechnen, aber es gibt keine schwerwiegenden kognitiven Verluste. Unser Ziel sollte es sein, dieses Gleichgewicht aufrecht zu erhalten, meinetwegen auch pharmakologisch. Der Übergang zum pathologischen Altern geschieht bei vielen Menschen ausgelöst durch ein nicht-neurologisches Ereignis, einen Schlaganfall etwa, einen Herzinfarkt, ein schweres Trauma durch den Verlust eines Lebenspartners oder eines Kindes. Zahlreiche epidemiologische Informationen sprechen dafür. Nach unserem Modell ist Alzheimer kein unausweichliches Schicksal. Wir können unsere Ernährung so ändern, dass wir die Mitochondrien schützen. Auch Menschen, die Sport treiben, tun etwas für ihre Stoffwechselgesundheit und ihr Gehirn. Die sporadische Form von Alzheimer ist eine Stoffwechsel-Erkrankung des Gehirns. Wir müssen nicht mit Anti-Amyloid-Medikamenten eingreifen.

          Darum geht’s: ein menschliches Gehirn.

          Beyreuther: Bisher fehlte der Beweis, dass man Alzheimer tatsächlich selbst vorbeugen kann. Es gibt allerdings neue Hinweise von einer finnischen Gruppe in Lancet, die einen Effekt durch Sport und spezielle Computerspiele nachgewiesen haben. Bewegung verringert die Entstehung von Entzündungen im Körper und die Computerspiele erhöht die Anzahl der Synapsen. Aber nach allem, was wir heute wissen, können wir unser Leben nicht mehr als vier Jahre verlängern.

          Demetrius: Die Nonnenstudie hat aber nun gezeigt, dass das Gehirn profitiert, wenn man intellektuell aktiv bleibt bis ins hohe Alter.

          Beyreuther: Das Problem ist, dass wir unsere kognitiven Reserven nicht wirklich ermitteln können. Die Zahl der Synapsen lässt sich nicht genau bestimmen. Es gibt einige Daten zum Blutfluss im Gehirn die zeigen, dass wenn das Blut gut fließen kann, auch die Menge an Amyloid größer sein kann. Es gibt aber auch Menschen, die wenige Amyloidablagerungen haben und dennoch bereits krank sind. In Schottland gibt es eine Studiengruppe, die im südlichen Teil von Edinburgh alle im Jahr 1936 geborenen Kinder aufgenommen hat. Als die Kinder elf Jahre alt waren, wurde ihr IQ ermittelt. Diese Menschen sind heute weit über siebzig Jahre alt. Ein Ergebnis der jüngsten Untersuchung war: Diejenigen, die viel Whiskey getrunken haben, zeigten die besten kognitiven Leistungen. Wir waren nach der Präsentation alle sehr aufgeregt. Dann wurden die Ergebnisse auf den IQ bezogen. Das Resultat war: Diejenigen mit einem hohen IQ trinken viel Alkohol und erzielen die besten Ergebnisse. Das bedeutet: Ein hoher IQ im Schulalter gibt dir die Chance auf einen guten Job, du kannst dir Whiskey leisten und hast offenbar später eine große kognitive Reserve.

          Wenn wir also etwas gegen Alzheimer tun wollen, müssen wir offensichtlich möglichst früh damit beginnen, das gilt für die Prävention wie für die Therapie und es gilt im Grunde auch für beide Hypothesen, die hier vertreten werden.

          Beyreuther: Die Ausbildung von Alzheimer benötigt sehr viel Zeit, das gleiche gilt für Parkinson oder für Kuru, die Creutzfeld-Jakob-Krankheit. Wir können nicht den exakten Ausbruch der Krankheit vorhersagen, auch mit Biomarkern können wir nicht genau sagen, wer die Krankheit entwickelt und wer nicht.

          Was heißt das für die medikamentöse Therapie und die Prävention in einer immer älter werdenden Gesellschaft?

          Beyreuther: So eine komplexe Krankheit wie Alzheimer wird man mit einfachen Monotherapien nicht in den Griff bekommen, wir müssen Kombinationstherapien entwickeln. Und auch eine Kombinationsprävention. Ich selbst versuche das auch jetzt schon. Ich meide mehrfach gesättigte Fettsäuren, reduziere den Stresslevel, ich nehme Vitamin B12, um die Proteinsynthese anzuregen, und mache jeden Tag Sportübungen. Ich laufe seit zwei Jahren jeden Tag, mache zehntausend Schritte, und belaste gleichzeitig mein Gehirn. Ich zähle von siebenhundert in zwei Schritten rückwärts, immer minus sieben gefolgt von minus sechs und so weiter. Ich muss dann jedesmal bei vier enden. In fünf von sieben Fällen schaffe ich das nicht. Inhibition ist extrem wichtig für das Gehirn. Das braucht eine extreme Konzentration.

          Sie nehmen Vitamine und hoffen auf die Wirkung von Antioxidantien, obwohl vor einiger Zeit im „New England Journal“ gezeigt worden war, dass solche Nahrungsergänzungsmittel medizinisch nichts bringen?

          Das Bild links zeigt intakte Neuroblastomzellen, die Zellkerne sind weiß und die Zellmembranen rot; das Bild rechts zeigt die Beta-Amyloid-Ablagerungen (gelb).

          Beyreuther: Statistisch ja. Ich bin aber keine statistische Person, sondern ein einzelnes Individuum. Ich glaube an die antioxidative Wirkung von Vitamin E. Aber nur in Verbindung mit Vitamin C. In größeren Mengen geht Vitamin E in die Lipidmembran der Zellen und richtet da durch Radikalbildung Schäden an, deshalb muss man Vitamin C nehmen, um den Radikaleffekt durch Vitamin E zu verhindern. Ich nehme kein Eisen und kein Kupfer als Nahrungsergänzungsmittel. Beide produzieren Radikale. Vitamin B12 ist wichtig. Viele ältere Menschen haben zu wenig B12, es kommt in Pflanzen nicht vor und ist normalerweise in tierischen Nahrungsmitteln enthalten. Und Vitamin B12 schützt die Mitochondrien.

          Demetrius: Das freut mich, Sie machen in ihrem Privatleben viel Werbung für die Mitochondrien-These. Sie versuchen Alzheimer zu vermeiden, indem Sie der ‚Inverse Warburg’- Hypothese folgen.

          Beyreuther: Wir müssen die Wissenschaft immer ernst nehmen. Wir haben sieben Risikofaktoren ermittelt, die zusammen fünfunddreißig Prozent der Risiken für Alzheimer kontrollieren. Der Rest ist genetisch. Depression ist der größte externe Risikofaktor. Wir müssen auf soziale Kontakte achten. Bewegung ist der andere wichtige Faktor. Warum? Weil unser Gehirn evolutionär entwickelt wurde, um Bewegungen zu kontrollieren. Wenn wir gehen, aktivieren wir unser inneres GPS, die Orts- und Zeitzellen im Gehirn. Ohne diese Zellen gibt es kein episodisches Gedächtnis. Seescheiden im Meer, die festsitzen und sich nicht mehr bewegen, verlieren ihr Gehirn. Deren Larven haben aber ein Gehirn, um zum sicheren Meeresgrund zu schwimmen zu können. Das Gehirn entstand ursprünglich für Bewegung. Beim Gehen bilden sich zudem neue Muskeln und die müssen durch Nerven mit dem Gehirn verbunden werden. Dazu benötigen wir BDNF, das aus den Astrozyten im Gehirn kommt. Unter Doppelfunktion, wenn wir beim Gehen gleichzeitig rechnen oder gehen und konzentriert Musik hören, werden neue Synapsen gebildet. Das wiederum führt dazu, dass wir mehr Amyloid im Gehirn tolerieren und nicht so schnell erkranken. Fettsucht im mittleren Alter und Bluthochdruck können auch Risikofaktoren sein, dann vor allem fehlende intellektuelle Stimuli, soziale Isolation, Rauchen und Diabetes. Man kann die Risikofaktoren grob zusammenfassen, indem man sagt: Wenn Sie etwas für ihr Herz tun, machen Sie etwas gegen Alzheimer.

          Herr Demetrius, schützen Sie auch ihre Mitochondrien?

          Demetrius: Ich bin aktiv, bewege mich. Ich lerne auch immer noch gerne dazu.

          Beyreuther: Es gibt sogar Medikamente, die die Mitochondrien schützen.

          Dennoch wird in der Alzheimerszene nur ein Bruchteil in die Mitochondrien-Forschung gesteckt.

          Demetrius: Viel zu wenig. Wenn man bedenkt, dass das Amyloid-Modell seit dreißig Jahren ohne große Erfolge verfolgt wird, kann man sich schon wundern, wie viel Geld da weiter hineinfließt. Da sind bislang gut zwei bis drei Milliarden Euro investiert worden. Es fehlte bisher einfach ein alternatives Modell. Das ‚Inverse Warburg’-Modell ist kaum mehr als fünf Jahre alt. Doch, wie gesagt, was es auszeichnet, ist, dass es verschiedene Aspekte der Alzheimer Erkrankung erklären kann, an denen das Amyloid-Kaskadenmodell gescheitert ist. Das ist zum einen das ausgedehnte vorklinische Stadium, das ist zum anderen der exponentielle Anstieg der Erkrankungsrate mit zunehmendem Alter und das ist schließlich die inverse epidemiologische Korrelation zwischen Krebs und Alzheimer. Pierre Magistretti und Luc Pellerin am Brain Mind Institut in Lausanne und Jenny Driver an der Harvard Medical School sind nun dabei, die therapeutischen Perspektiven der ‚Inverse Warburg’-Hypothese zu untersuchen. Möglichkeiten, den Stoffwechsel der Zellen durch eine verbesserte Versorgung mit Laktat positiv zu beeinflussen, und eine ketogene Diät werden derzeit angedacht. Inzwischen gibt es auch Kontakte zu Pharmafirmen.

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          Beyreuther, 74, unternimmt selbst viel, um geistig fit zu bleiben.

           Der Heidelberger Biochemiker Konrad Beyreuther ist einer der Pioniere der Alzheimer-Forschung. Seit 2006 ist er Gründungsdirektor am Netzwerk Alternsforschung (NAR) in Heidelberg. In den achtziger Jahren entdeckte er den BSE-Erreger, danach hat er sich am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg und bis 2001 als ZMBH-Direktor vorgenommen, die Ursachen der Alzheimer-Krankheit aufzuklären. Das im Gehirn häufige Amyloid-Protein und dessen toxisches Abbauprodukt Beta-Amyloid ("Abeta"), das im Gehirn Ablagerungen - Plaques - bildet, hat er zusammen mit einer weltweiten Forscherstreitmacht als ultimatives Feindbild ausgemacht. Wie genau Abeta die Zellen zerstört, ist unklar. Problem auch: Sämtliche Therapie- und Impfversuche auf Basis des Amyloid-Modells haben bis zu den jüngsten Ergebnissen klinischer Tests, die vergangene Woche in Washington präsentiert wurden, regelrecht versagt. Für Beyreuther hat die Alzheimer-Demenz zu zwei Dritteln genetische Ursachen, ein Drittel ist auf sieben Risikofaktoren zurückzuführen: Depression, Bewegungsarmut, Rauchen, Fettsucht, Bluthochdruck, Diabetes und soziale Isolation. Seit er das weiß, hat er sein Leben radikal verändert. Er trainiert Herz und Hirn, treibt täglich Sport und belastet beim Laufen gleichzeitig sein Gehirn. Der 74-jährige Forscher schluckt aber auch Vitamine (E, C und B12), um altersbedingte Schäden an seinen Hirnzellen zu minimieren - eine Maßnahme, die seinem Gegenüber im Streitgespräch besonders behagt.

          Demetrius mischt mit seinem inversen Warburg-Modell die etablierte Alzheimerforschung auf.

          Der Mathematiker und theoretische Biologe Lloyd Demetrius ist überzeugt, dass sich die etablierte Alzheimer-Forschung mit der Amyloid-Hypothese verzettelt hat. Als Wissenschaftler an der Harvard-Universität und am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin hat er ein Konzept der evolutionären Entropie entwickelt - ein statistischer Erklärungsansatz für den unscharfen Begriff der Darwinschen Fitness. In den vergangenen fünf Jahren hat Demetrius zusammen mit Neurobiologen die "inverse Warburg-Hypothese" als Alternativmodell für die Ursache der Alzheimer-Krankheit ausgearbeitet. Sie richtet sich gegen eine vornehmlich auf die Gene zentrierte Sicht der Molekularbiologie. Auslöser der häufigsten Demenz sind für ihn vielmehr Stoffwechselprobleme der Hirnzellen. Die Zahl der Demenzkranken hat sich in hundert Jahren auf aktuell 1,5 Millionen verdreifacht, jedes Jahr kommen 300 000 dazu. Zwei Drittel leiden an Alzheimer. Für Demetrius handelt es sich um ein bioenergetisches Phänomen des Alterns, das mathematisch beschrieben werden kann und sich möglicherweise durch Prävention verhindern lässt. Grundlage ist der Warburg-Effekt, das Konzept des deutschen Medizin-Nobelpreisträgers und Biochemikers Otto Warburg, der vor knapp hundert Jahren über den Stoffwechsel von Krebszellen gearbeitet hat. Er hatte beobachtet, dass die Glykolyse zur Energiegewinnung in den Mitochondrien bei vielen Tumorzellen hochreguliert ist. Normalerweise gewinnen Zellen ihre Energie durch oxydative Phosphorylierung. Die Ankurbelung dieses Stoffwechselwegs, die vermehrte Bildung von Radikalen und daraus resultierende Schäden in den Mitochondrien - den Kraftwerken der Zellen - sorgen für fatale Energiedefizite im alternden, geschädigten Gehirn. Sie sollen Auslöser für das massenhafte Absterben von Hirnzellen von Alzheimer-Patienten sein. Demetrius meint mit dem Modell erklären zu können, weshalb das Erkrankungsrisiko für Alzheimer mit zunehmendem Alter exponentiell steigt, warum bestimmte Hirnregionen stärker betroffen sind und das Alzheimer-Risiko für Krebsüberlebende auffallend niedrig ist.

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